Prevence recidivujících cystitid pomocí roztoku hyaluronátu sodného Flaveran®

Souhrn

Horňák J, Veselý Š, Havlová K, Babjuk M. Prevence recidivujících cystitid pomocí roztoku hyaluronátu sodného Flaveran®.

Cíl:Prokázat efekt preparátu Flaveran® při prevenci recidivujících cystitid a léčbě s tím spjatých příznaků dolních močových cest (LUTS).

Soubor pacientů (materiál) a metoda: V rámci prospektivní studie jsme v letech 2018 a 2019 zařadili celkem sedm pacientek ve věku 22 až 44 let, splňující kritéria pro recidivující cystitidy dle European Association of Urology (EAU), tedy tři kultivačně potvrzené epizody cystitidy za jeden rok nebo dvě symptomatické infekce za posledních šest měsíců. Zařazené pacientky absolvovaly během vstupního vyšetření cystoskopii se slizniční biopsií, ultrazvuk močového traktu se zaměřením na postmikční reziduum, kultivační vyšetření moče, uroflowmetrii a v případě přetrvávající urgentní symptomatologie i plnící cystometrii. Samotná léčebná kúra znamenala deset intravezikálních aplikací v týdenních rozestupech. Efekt léčby byl průběžně vyhodnocován po šesti týdnech, třech měsících, šestiměsících a rok od první aplikace formou validovaných dotazníků Pelvic Pain, Urgency, and Frequency (PUF), OverActive Bladder syndrom questionare (OABq), Interstitial Cystitis Symptom Index (ICSI), Interstitial Cystitis Problem Index (ICPI) a kontrolními kultivačními vyšetřeními moče.

Výsledky: U čtyř pacientek byla vstupně prokázána asymptomatická bakteriurie, která byla před zahájením instilací přeléčena pomocí antibiotik. Z celkového počtu sedmi pacientek byla jedna účastnice ze studie vyřazena pro non‑compliance po sedmi aplikacích. Během plánovaných kontrol byla asymptomatická bakteriurie prokázána pouze u dvou pacientek. Symptomatický uroinfekt byl za dobu sledování prokázán pouze u jedné z nich. V obou případech následovala standardní antibiotická terapie dle citlivosti bakteriálního agens. Data z kontrolních dotazníků prokázala jednoznačně pozitivní efekt léčby a zlepšení kvality života v porovnání se vstupními dotazníky. Statisticky signifikantní zlepšení tíže příznaků bylo zaznamenáno u všech validovaných dotazníků PUF (p < 0,05), OABq (p < 0,05), ICSI (p < 0,05) a ICPI (p < 0,05) při poslední kontrole, tedy po roce od zahájení instilací.

Závěr: Intravezikální terapie roztokem hyaluronátu sodného (Flaveran®) prokázala statisticky významný efekt při léčbě LUTS spjatých s recidivujícími uroinfekty. Z hlediska samotné prevence recidiv cystitidy byl rovněž zjištěn terapeutický efekt. Za souhrnnou dobu sledování tak byla prokázána pouze jediná symptomatická epizoda uroinfektu. Léčba byla dobře tolerována a za celou dobu jsme nezaznamenali jediný nežádoucí účinek.

Klíčová slova:

Cystitida – intravezikální instilace – kyselina hyaluronová – recidivující infekce močových cest

ÚVOD

Infekce močových cest (UTI) jsou považovány za nejčastější bakteriální infekce, přičemž ženy jsou postiženy častěji než muži. Udává se, že každá třetí žena do věku 24 let prodělá alespoň jednu epizodu uroinfektu vyžadující antibiotickou terapii. Za život je tímto onemocněním postižena více než polovina žen (1, 2). Typická je i vysoká míra rekurence, kdy až třetina UTI je následována reinfekcí v době mezi třetím a šestým měsícem (2, 3). Jedním z předpokládaných mechanismů patogeneze recidivujících UTI je poševní kolonizace uropatogeny a jejich následné ascendentní zanesení do močového měchýře přes močovou trubici. Tuto teorii podporuje skutečnost, že 68–77 % reinfekcí je způsobeno kmeny Escherichia coli geneticky nerozeznatelnými od kmene, který vyvolal předchozí epizodu UTI (4).

Standardní postupy léčby UTI a prevence jejich následné recidivy představují krom režimových opatření a imunobioterapie především antimikrobiální terapie v terapeutické a profylaktické dávce. Rostoucí rezistence na antibiotika spolu s potenciálními nežádoucími účinky této terapie však vytváří tlak na vznik nových léčebných strategií (5, 6).

Role glykosaminoglykanové (GAG) nebo též mukopolysacharidové vrstvy, jakožto složky ochranné bariéry na povrchu urotelu, byla prokázána na zvířecích modelech již v 70. letech (7). Jednou z prvních molekul z této skupiny, která byla léčebně použita s cílem obnovení popsané přirozené bariéry, byla kyselina hyaluronová (8). Její předpokládaný efekt na buněčné úrovni zahrnuje krom samotného snížení permeability urotelu i pokles sekrece prozánětlivých cytokinů v této buněčné vrstvě. V neposlední řadě pak zvyšuje produkci enzymů majících podíl na tvorbě GAG, a tím i zpětně napomáhá obnově této vrstvy (9). Ve výsledku tak byla vytvořena teorie dominového efektu. Na jeho počátku je narušení GAG vrstvy například vlivem bakteriálních toxinů (10). Následně dochází ke zvýšení bakteriální adheze k odkryté slizniční výstelce měchýře a současně i k jejímu vystavení toxickému působení moče. To vše spolu s nedostatečně se obnovující vrstvou GAG pak vede k postupné progresi zánětlivé reakce a z toho vyplývajícího rizika recidivujících UTI (11).

V návaznosti na tento přepokládaný mechanismus byla v posledních letech publikována řada prací různé síly a designu naznačující efekt instilační terapie GAG při prevenci recidivujících UTI (12).

Cílem této studie bylo prokázat efekt preparátu Flaveran®. Flaveran® je roztok nízkomolekulárního hyaluronátu sodného určený k ochraně sliznic močového měchýře a močové trubice. Naším záměrem bylo prokázat tento efekt v podobě prevence symptomatických uroinfektů a ve snížení tíže doprovázejících příznaků dolních močových cest (LUTS) i v ambulantních podmínkách našeho pracoviště.

SOUBOR PACIENTŮ (MATERIÁL) A METODA (METODIKA)

V rámci náboru do studie byly zařazeny pacientky s diagnózou recidivující cystitidy, která byla definována v souladu s doporučeními Evropské urologické asociace (EAU) jako tři kultivačně potvrzené epizody cystitidy za jeden rok nebo dvě symptomatické infekce za posledních šest měsíců. Dalšími kritérii pak bylo ženské pohlaví a premenopauzální věk. Kritéria vylučující zařazení do studie představovalo těhotenství, imunologem prokázaný imunodeficit, neurogenní měchýř (míšní léze, demyelinizační onemocnění apod.) a předchozí intravezikální instilační léčba. Nábor probíhal od 01/2018 do 01/2019.

Při vstupním vyšetření bylo krom získání důkladné osobní anamnézy provedeno celkové fyzikální vyšetření, kompletní ultrasonografické vyšetření urotraktu se zaměřením na postmikční reziduum, kultivační vyšetření moče, kalibrace uretry a diagnostická cystoskopie s odběrem slizniční biopsie. Před kalibrací uretry pacientky absolvovaly uroflowmetrické vyšetření. V případě, že udávaly urgentní symptomatologii i v období mimo akutní uroinfekt, byla vyšetření dále doplněna o invazivní urodynamické vyšetření v podobě plnící cystometrie. V rámci vstupních vyšetření byla vyžadována i kontrola u registrujícího gynekologa s kultivačním vyšetřením vaginálních výtěrů.

Před zahájením léčby všechny zařazené pacientky vyplnily validované dotazníky Pelvic Pain, Urgency, and Frequency (PUF), OverActive Bladder syndrom questionare (OABq), Interstitial Cystitis Symptom Index (ICSI) a Interstitial Cystitis Problem Index (ICPI). Vůči získaným vstupním hodnotám pak byl porovnáván efekt terapie na LUTS. Samotná terapie pak probíhala v podobě deseti ambulantních aplikací 100mg hyaluronátu sodného v 50ml roztoku Flaveran® (jedno balení) přes zavedený jednorázový močový katétr 12 Ch do vyprázdněného měchýře. Výrobce následně doporučuje udržet přípravek v měchýři po dobu minimálně 30 minut. Pacientky tak po aplikaci odcházely domů a při následné kontrole oznámily čas do první mikce po aplikaci. Ve všech případech byl interval delší než 60 minut. Mezi jednotlivými aplikacemi byly týdenní rozestupy a byly podány tak, aby neinterferovaly s menstruačním cyklem pacientek. Celková délka terapie tedy představovala deset týdnů.

Kontroly s opětovným vyplněním dotazníků, kontrolním kultivačním vyšetřením moče, fyzi‑ kálním vyšetřením a ultrasonografickou kontrolou postmikčního rezidua se odehrály 6. týden, 3., 6. a 12. měsíc od zahájení terapie. Změny v hodnocení dotazníků byly statisticky analyzovány pomocí Wilcoxonova neparametrického testu. Hladina významnosti byla definována jako p < 0,05.

VÝSLEDKY

V období 01/2018 až 01/2019 bylo zařazeno sedm pacientek ve věku 22 až 44 let. Medián doby, po kterou se léčily pro recidivující uroinfekty byl čtyři roky. Všechny zařazené pacientky byly již minimálně jednou léčeny dlouhodobou antibiotickou profylaxí a imunoprofylaxí, a to buď s žádným, nebo pouze krátkodobým efektem. V rámci základních vstupních vyšetření bylo u tří pacientek doplněno invazivní urodynamické vyšetření, z toho u jedné byl paradoxně zjištěn idiopatický hyposenzitvní vysokokapacitní měchýř bez poruchy kontraktility a s minimálními postmikčními rezidui do 20 ml. U čtyř pacientek byla vstupně zjištěna asymptomatická bakteriurie, která byla před zahájením instilací přeléčena antibiotiky. Samotné aplikace probíhaly zcela bez komplikací a za celou dobu nebyly zaznamenány komplikace související s touto léčbou. Kontrolní dotazníky a kultivační vyšetření moče byly odebírány v předem stanovených intervalech 6. týden, 3., 6. a 12. měsíc od zahájení instilací. Jedna z účastnic byla po sedmé aplikaci z dalšího sledování vyřazena z důvodu non‑compliance.

Pokles tíže příznaků byl zřetelný již při první kontrole (graf 1, tab. 1). Celkové bodové rozmezí přitom představovalo 0–34 bodů pro PUF, 33–197 bodů pro OABq, 0–17 bodů pro ICSI a 0–16 bodů pro ICPI. K signifikantnímu poklesu průměrných hodnot dotazníků došlo při poslední kontrole 12. měsíc, PUF (o 52 %, p < 0,05), OABq (o 44 %, p < 0,05), ICSI (o 53 %, p < 0,05), ICPI (o 51 %, p < 0,05).

Efekt léčby na snížení frekvence recidiv symptomatického uroinfektu byl zřejmý průkazem pouze jediné epizody UTI za celou dobu sledování. Asymptomatická bakteriurie byla prokázána u dvou pacientek. Všechny tři epizody se odehrály s odstupem minimálně tří měsíců po aplikacích přípravku Flaveran® a neinterferovaly tak s námi stanoveným léčebným schématem. Ve všech případech byla situace vyřešena krátkodobou antibiotickou kúrou s dobrým efektem a negativním kontrolním kultivačním vyšetřením moče.

DISKUZE

Infekce močových cest představují nejčastější bakteriální infekce, přičemž ženy jsou postiženy častěji než muži. Každá epizoda uroinfektu u premenopauzální ženy představuje v průměru 2,4 dne omezení fyzické aktivity, 1,2 dne mimo práci a 0,4 dne klidu na lůžku (2). V USA dosáhl počet hospitalizací pro uroinfekt zhruba 400000 za rok 2011, s předpokládanými náklady 2,8 miliardy dolarů. Ženy tvořily 71,4 %. Mezi roky 1998 a 2011 to pak představuje 52% nárůst incidence hospitalizací z této indikace. Simmering et al. vidí, jako možnou příčinu tohoto nárůstu zvyšující se bakteriální rezistence vůči perorálním antibiotickým preparátům. Pacienty s jinak mírným průběhem není možné léčit jinak než za hospitalizace parenterálními antibiotiky (13).

Standardní léčba UTI a prevence jejich recidiv je primárně postavena na antibiotické terapii, která s sebou přináší nejen výše zmíněné riziko rostoucí rezistence mezi uropatogeny, ale i riziko nežádoucích účinků léčby samotné. Albert X et al. ve své metaanalýze udává efektivitu profylaktického podávání antibiotika po dobu jednoho roku na prevenci recidiv UTI v podobě relativního rizika RR = 0,15. Tato terapie má však relativní riziko RR = 1,58 vzniku závažných nežádoucích účinků, převážně v podobě gastrointestinálních příznaků a slizničních kandidóz, vedoucích k přerušení léčby (14). Tyto údaje dále zesilují potřebu nových terapeutických přístupů.

Naše pracoviště postupuje v souladu s obecnými doporučeními. U pacientek s recidivujícími UTI po vyloučení organické příčiny onemocnění zahajujeme dlouhodobou profylaktickou terapii perorálními a intravaginálními antibiotickými preparáty spolu s imunomodulační léčbou. Zkušenosti s instilační terapií GAG s cílem obnovit tuto narušenou vrstvu byly omezeny na jejich použití u pacientů s míšní lézí. Rejchrt et al. prokázali na omezeném souboru pacientů efekt nejen na pokles frekvence symptomatických uroinfektů, ale i na pokles frekvence asymptomatické bakteriurie. Vedlejším nálezem pak byla regrese multirezistence patogenů (15).

V rámci naší studie bylo snahou zdokumentovat zkušenosti s použitím roztoku GAG u pacientek s recidivujícími UTI. Byly tak zařazeny ženy primárně splňující definici recidivujících uroinfektů dle EAU. Zařazeny byly pouze premenopauzální pacientky k vyloučení možného vlivu snížené hladiny estrogenů. V budoucnu by jistě přicházely v úvahu studie kombinující efekt jak instilační GAG terapie, tak estrogen substituční terapie, která sama o sobě nabízí slibné výsledky (16, 17). Ačkoliv se nejednalo o zařazující kritérium, snahou bylo podat léčbu pouze dobře motivovaným pacientkám na základě vstupního pohovoru. Všechny měly za sebou již minimálně jednu dlouhodobou kúru antibiotiky v profylaktické dávce spolu s imunomodulační léčbou bakteriálními lyzáty. Z tohoto pohledu nelze zcela vyloučit podíl pozitivního zkreslení ze strany pacientek při vyplňování validovaných dotazníků. Dal by se tak částečně vysvětlit i výrazný pokles hodnot tíže LUTS při první kontrole šestý týden od zahájení terapie (Tab. 1). Během následných kontrol k takovémuto poklesu již nedocházelo. Nicméně obdobný vývoj stran tíže příznaků byl viditelný i u zahraničních prací, z nichž některé byly placebem kontrolované (11, 18).

Hodnocení efektu léčby tedy nebylo opřeno pouze o sledování četnosti epizod UTI či intervalů mezi nimi, ale bylo rozšířeno o sledování tíže LUTS pomocí validovaných dotazníků. Vycházelo se z práce Arya et al., která prokázala přítomnost iritační mikční symptomatologie u pacientek s recidivujícími UTI i v období mimo symptomatické uroinfekce (19).

Během studie jsme nezaznamenali žádný nežádoucí účinek. Částečně tak může jít o vliv malého souboru pacientů, nicméně v dostupné literatuře nejsou nežádoucí účinky vyplývající ze samotné invazivity výkonu nějak časté. Goddard a Janssen ve své metaanalýze zdokumentovali, že z celkového počtu 800 pacientů byla mírná až střední iritační symptomatologie popsána u 116 pacientů. Léčba pomocí nesteroidních antiflogistik pak byla nezbytná pouze u 29 z nich (12).

Většina prací řešících tuto problematiku využívala preparáty kombinující více molekul. Nejčastěji se jednalo o kyselinu hyaluronovou (HA) s chondroitin sulfátem (CS). Toto bylo zohledněno i ve výše zmíněné metaanalýze, jejíž doporučení se týká primárně kombinovaných preparátů. Gülpinar et al. však ve své studii porovnávající efekt preparátu HA vs. HA+CS při léčbě intersticiální cystitidy neshledal statisticky významný rozdíl (20).

Limitací této studie tak zůstává omezený soubor pacientek a absence kontrolní skupiny. Nicméně i s ohledem na v poslední době rostoucí počet dobře designovaných studií zaobírajících se touto problematikou představuje instalační léčba pomocí GAG resp. přípravkem Flaveran® terapeutickou možnost (18, 21).

ZÁVĚR

Terapie recidivujících uroinfektů a s tím spjatých příznaků dolních močových cest pomocí intravezikálních aplikací GAG prokázala efekt v obou námi sledovaných kritériích. Byla tak na našem pracovišti zařazena do spektra léčebných modalit u pacientek, kde byly vyloučeny organické příčiny onemocnění a standardní léčebné modality měly žádný anebo pouze minimální účinek.

Došlo: 23. 7. 2020

Přijato: 28. 8. 2020

Kontaktní adresa:

MUDr. Jakub Horňák

Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

V Úvalu 84,

150 06 Praha 5

e‑mail: jakub.hornak@fnmotol.cz

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Nezávislý projekt.

Hlavní stanovisko práce: V rámci prospektivní studie byl u selektovaného souboru pacientek s prokázanými recidivujícími cystitidami intra‑ vezikálně aplikován roztok kyseliny hyaluronové (preparát Flaveran®). Efekt léčby byl vyhodnocen pomocí validovaných dotazníků i kontrolních kultivačních vyšetření moče a potvrzen při závěrečné statistické analýze.

The main objective: In our prospective study we administered a solution of hyaluronic acid (Flaveran®) intravesically to a selected group of patients with reccurent bacterial cystitis. Evaluation of the effect of the treatment was based on validated questionnaires, control urine cultures and was confirmed with final statistical analysis.