Riziko kardiální a oční toxicity syntetických antimalarik u revmatických chorob

Souhrn

Hydroxychlorochin (HCQ) a chlorochin (CQ) jsou syntetická antimalarika s dlouhodobým ukotvením v terapii revmatických chorob. Celkově nízké riziko závažné HCQ/CQ toxicity zahrnuje především už po dekády známou retinální makulopatii, ale o kardiální toxicitě byly doposud k dispozici jenom sporadické informace. Zvýšenou pozornost ke kardiálnímu riziku HCQ/CQ terapie vyvolaly až nedávné zprávy o závažných arytmiích při prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) během experimentální HCQ medikace u infekce covid-19. Při HCQ/CQ terapii revmatických pacientů lze předpokládat rizikové prodloužení QTc intervalu zejména u nemocných s komorbiditou, především s arytmiemi a srdeční nedostatečností. Dlouhodobá léčba HCQ/ CQ může vést k restriktivní kardiomyopatii. HCQ/CQ kardiomyopatie je lyzozomová střádavá choroba, která se morfologicky vyznačuje nálezem zakřiveně lineárních myeloidních depozit při vyšetření endomyokardiální biopsie metodou elektronové mikroskopie. Formou krátkých případových studií je demonstrována HCQ retinální makulopatie, včetně fenoménu „býčí oko“, a magnetická rezonance u lyzozomové střádavé kardiomyopatie. Provedena analýza současných požadavků na optimální kontrolu kardiálního a očního rizika při HCQ/CQ terapii revmatických chorob a zvláště při dlouhodobé HCQ terapii u systémového lupus erythematodes.

Klíčová slova:

hydroxychlorochin – chlorochin – toxická retinální makulopatie – prodloužení QTc-intervalu – lyzozomová střádavá kardiomyopatie – revmatické choroby

ÚVOD

Syntetická antimalarika, zprvu chlorochin (CQ), nyní téměř výhradně hydroxychlorochin (HCQ), jsou už přes 70 let přezkoumávanou součástí terapie systémových onemocnění pojiva (SOP). U revmatoidní artritidy (RA) je HCQ zpravidla součástí trojkombinace csDMARD (konvenční syntetická chorobu modifikující terapie). HCQ je součástí dlouhodobé, popřípadě i celoživotní terapie u systémového lupus erythematodes (SLE), Hughesova antifosfolipidového syndromu (APS), primárního Sjögrenova syndromu (pSjS) a výběrově i dalších SOP. Modelovou nemocí pro hodnocení přínosu HCQ je SLE. Široce založené studie svědčí o tom, že HCQ snižuje u SLE riziko reaktivací, a zlepšuje tak kvalitu života i životní prognózu u této nemoci (1–3).

Mnohaletá klinická zkušenost svědčí o tom, že syntetická antimalarika jsou průběžně dobře tolerovanou a bezpečnou terapií (4). Dlouhodobě sledovaným rizikem je problematika HCQ/CQ makulopatie sítnice, ale při pravidelných oftalmologických kontrolách se dá zachytit už v počáteční fázi, a minimalizovat tak poškození zraku z této plíživé toxicity. Zájem o bezpečnostní profil syntetických antimalarik aktuálně zvýšily zkušenosti s HCQ experimenty u infekce covid-19. V popředí obav je nebezpečí akutní i chronické kardiotoxicity. Pro ACR (American College of Rheumatology) jde o nepopsaný list (white paper) (5). Aktuální situace s přístupem k posuzování kardiotoxicity syntetických antimalarik nikterak neodsouvá do pozadí problematiku okulotoxicity. Obě orgánové manifestace nežádoucích vedlejších účinků HCQ/CQ jsou proto předmětem tohoto přehledu.

MECHANISMY PŮSOBENÍ SYNTETICKÝCH ANTIMALARIK U REVMATICKÝCH CHOROB

HCQ/CQ jsou melanotropní látky odvozené od základní struktury 4-aminochinolinu. Po perorálním podání se obě tato farmaka resorbují v horní části střevního traktu s biologickou dostupností 70–80 %. Resorpce je následována multiorgánovou eliminací z plazmy do tkání, zvláště kůže, svalů, včetně myokardu, sítnice aj., ale ne s hromaděním v tukové tkáni. Denní dávka HCQ 5–6,5 mg/kg hmotnosti je proto doporučením, které nelze použít u jedinců s BMI (body mass index) ≥ 35, tj. s obezitou II. a vyššího stupně. HCQ v denní dávce ≤ 400 mg je mezní hodnotou, kterou nelze překračovat.

Syntetická antimalarika jsou metabolizována v játrech a eliminována ledvinami, u HCQ z 21 %, u CQ z 51 %. Poločas HCQ je 45 ± 15 dnů, CQ 41 ± 11 dnů (6). Patogenní dráhy autoimunity ovlivňují syntetická antimalarika především vlivem na biologickou aktivitu lyzozomů (obr. 1). U SOP snižují prezentaci autoantigenů tak, že: 1. zvyšují pH v lyzozomech, 2. redukují aktivitu lyzozomových enzymů a 3. tím i prezentaci autoantigenů via MHC třídy II. Vedle tohoto mechanismu se uplatňuje útlum tvorby prozánětlivých cytokinů (včetně interferonů typu I) a působením na pH endozomů i nedostatečná signalizace TLR (Toll-like-receptor) (6). Některé z těchto mechanismů se podílejí i na nebezpečí toxicity HCQ/CQ u SOP. Lépe porozumět mechanismům biologické aktivity syntetických antimalarik umožňuje přesnější rozpoznání přínosu těchto léků u revmatických chorob.

PROGNOSTICKY ZÁVAŽNÉ ARYTMIE U SYNTETICKÝCH ANTIMALARIK

HCQ/CQ mohou zvyšovat elektrickou nestabilitu myokardu tím, že blokují výdej draslíku iontovým kanálem kardiomyocytů. Na standardním EKG záznamu se to projevuje prodloužením intervalu QTc, tj. intervalu QT s úpravou na frekvenci podle kmitů R-R. Abnormální interval QTc je způsoben prodlouženou repolarizací, která je spojena s nebezpečím polymorfní komorové tachykardie (Torsade de Pointes – TdP) a může vyústit do fatální fibrilace komor. Alarmujícím poznatkem z experimentů s HCQ profylaxí při pandemii covid-19 bylo pozorování prodlouženého intervalu QTc na EKG záznamu už po několika dnech (5). Rozsáhlá epidemiologická šetření kardiovaskulárních změn po přestálé infekci covid-19 (N = 153,760) ukázala častější výskyt komorových arytmií (HR = 1,84, 95% CI: 1,72–1,98) a fibrilace síní (HR = 1,71, 95% CI: 1,64–1,79) oproti dvěma kontrolním skupinám (N = 5.673.647 a N = 5.859.411) (7). Spouštěcí mechanismy srdečních arytmií jsou ovšem u syntetických antimalarik široce různorodé – od genetické predispozice, přes akutní a chronické komorbidity až k početným komedikacím (tab. 1 a 2). Právě souběh paralelních okolností usnadňujících možnost prognosticky i závažných poruch srdečního rytmu je okolností, která vyžaduje pozornost v každodenní praxi. Stejně důležité je u konkrétních nemocných vyhodnotit multimorbiditu s poškozením orgánů, které se podílejí na metabolismu HCQ/CQ (játra, ledviny).

PROTILÁTKY ANTI-SS-A/Ro A RIZIKO ARYTMIÍ

Pozoruhodně složitou problematiku představuje při léčbě HCQ/CQ vztah k arytmiím u SOP s protilátkami anti- -SS-A/Ro. U 278 SLE s anti-SS-A/Ro protilátkami tak bylo na EKG zjištěno prodloužení intervalu QTc častěji než u pacientů bez těchto protilátek s OR 5,1 (95% CI: 1,5–17,4) a při HCQ/CQ terapii byla doporučena EKG dokumentace (9). V reakci na tato zjištění byla následně provedena mezinárodní ověřující studie s účastí 19 SLE center: v kohortě 779 SLE s trváním nemoci v průměru 10,5 měsíců od stanovení diagnózy a s terapií syntetickými antimalariky u 68,4 % byly zjištěny abnormality v repolarizaci na EKG záznamech u značné části SLE nemocných, ale bez průkazného vztahu k anti-SS-A/Ro protilátkám (10).

U těhotných žen jsou protilátky anti-SS-A/Ro spojeny s rizikem kardiálních projevů LN (lupus neonatorum) a HCQ může mít protektivní význam. U 50 dětí s kardiálními projevy LN bylo pouze 14 % s expozicí HCQ během těhotenství (11). HCQ prevence rizika LN patří k referenčně doporučovanému opatření při graviditě (nejen) u SLE (12). Ukázkou variability HCQ ve vztahu k arytmiím jsou údaje ze studie 1647 SLE. Fibrilace síní byla zjištěna v této skupině SLE u 23 nemocných, z toho jenom u tří při HCQ terapií: OR 0,12 (95% CI: 0,34–0,39) a p = 0,0005, komorové arytmie naopak s OR 2,39 (95% CI: 0,25–23,0) a p = 0,45 (13). V širším kontextu je třeba poukázat na příznivý vliv syntetických antimalarik na fluidokoagulační rovnováhu u SOP s rizikem trombózy/tromboembolie. Některá pozorování svědčí o tom, že toto riziko lze kontrolovat sledováním hladiny HCQ v krvi. V sestavě 739 SLE se například zjistilo, že hladina HCQ v krvi ≥ 1068 ng/ml redukuje frekvenci tromboembolických příhod o 69 % oproti hodnotám ≤ 648 ng/ml (p = 0,024) (14). Syntetická antimalarika patří rovněž k činitelům, které snižují pravděpodobnost diabetes mellitus typu II (15) a riziko akcelerované aterosklerózy u SOP.

KARDIOMYOPATIE PŘI DLOUHODOBÉ TERAPII SYNTETICKÝMI ANTIMALARIKY

Kardiomyopatie při víceleté terapii HCQ/CQ je považována za raritní. Poupravit tento předpoklad umožňuje informační systém MedWatch, kterým se v USA monitorují prognosticky závažné projevy farmak a biologik pod kontrolou FDA (Food and Drug Administrations). V souboru > 600 000 vstupních údajů byla frekvence kardiomyopatie hodnocena ukazatelem PRR (Proportional Reporting Ratio). Frekvence HCQ kardiomyopatie se v sestupné škále PRR umístila ve skupině 19 léků na 5. místě (16).

HCQ/CQ kardiomyopatie je lyzozomová střádavá choroba. Obě tato syntetická antimalarika zvyšují pH v lyzozomech, a snižují tak biologickou aktivitu (hydrolytických) enzymů těchto cytoplazmatických organel. Důsledkem této nedostatečnosti je ukládání HCQ/CQ metabolitů do tkání, kde se dají prokázat elektronovou mikroskopií jako charakteristická lineárně zakřivená myeloidní tělíska. Nález těchto útvarů ve tkáni myokardu získané při endomyokardiální biopsii je morfologickou oporou průkazu HCQ/CQ kardiomyopatie (17).

Klinické projevy HCQ/CQ kardiomyopatie vyplývají z charakteristik její patogenní dráhy (tab. 3). Hlavní obtíží je při této chorobě stupňující se namáhavá dušnost. Ve skupině 17 pacientů s HCQ kardiomyopatií šlo 13krát o SLE a 4krát o RA s trváním této medikace v rozmezí od ≤ 3 do ≥ 11 let před stanovením diagnózy, z toho 4krát s fatálním zakončením (16). Kazuistickým pozorováním bylo doloženo, že HCQ/CQ kardiomyopatie s průkazem myeloidních útvarů při endomyokardiální biopsii může být reverzibilní. Regrese subjektivních obtíží a zbytnění jednotlivých oddílů myokardu při kontrolním vyšetření MR (magnetická rezonance) byla zaznamenána po přerušení 20 let trvající terapie CQ v dávce 250 mg denně u SOP s obrazem palindromního revmatismu (17).

Na EKG záznamu vzbuzuje podezření na HCQ/CQ kardiomyopatii jinak nevysvětlitelná hypertrofie obou komor a poruchy síňokomorového vedení (18). Záchyt těchto EKG změn je indikován pro další specializovaná vyšetření ve spolupráci s kardiologem, radiologem a patologem. Při MR průkazu zbytnění svaloviny jednotlivých srdečních oddílů by mělo být rozhodnuto o endomyokardiální biopsii a následném elektronmikroskopickém vyšetření tkáně myokardu. Náhradním řešením je nepřímý průkaz HCQ/CQ kardiomyopatie zjištěním myeloidních depozit při biopsii kosterního svalu.

V diferenciální diagnostice HCQ/CQ kardiomyopatie je třeba odlišit kardiomyopatii u Fabryho choroby (FCh) (obr. 2a,b). FCh je lyzozomové střádavé onemocnění způsobené hereditárním deficitem enzymu alfagalaktosidázy. Dědičnost u FCh má vazbu na chromozom X a v celkové populaci se tato nemoc vyskytuje zhruba v poměru 1 : 50 000 (19). Při včasném rozpoznání lze zabránit plnému rozvinutí FCh podáváním rekombinantní formy chybějícího enzymu. V případové studii byla prokázána FCh u 61leté ženy se SLE a elektronmikroskopickou charakteristikou HCQ/CQ kardiomyopatie ve vzorku tkáně získané endomyokardiální biopsií. Ve farmakologické anamnéze pacientky byl podáván HCQ 400 mg denně po dobu 17 let. Pozorování bylo hodnoceno jako souběh dvou forem lyzozomové střádavé choroby s úvahou o tom, že FCh by mohla usnadňovat HCQ kardiomyopatii (20).

OČNÍ TOXICITA SYNTETICKÝCH ANTIMALARIK

Plíživé nebezpečí závažného poškození zraku při dlouhodobé terapii HCQ/CQ je v cílené pozornosti lékařů všech odborností, které ordinují a kontrolují tuto léčbu. V české revmatologii to lze doložit v rozmezí 60 let (21). O aktuálním přístupu k této problematice informují referenční učebnice revmatologie a recentní doporučení odborných společností (22–24). Hodnocení očního rizika se týká v současnosti téměř výhradně HCQ s upozorněním, že CQ je považován z hlediska oční toxicity za více rizikový.

HCQ se hromadí v očních tkáních, které obsahují melanin, tj. v pigmentovém epitelu sítnice a v chorioidei. V počátcích toxického působení HCQ mohou být pacienti bez příznaků nebo se u nich objevují drobné výpady zorného pole a změny barevného vidění, které sami nemusejí ani zaznamenat. Obsáhlá epidemiologická data o riziku sítnicové toxicity ve vztahu k denní dávce HCQ a době terapie byla získána u kohorty 2361 pacientů s SLE, RA a příbuznými chorobami v populaci Severní Kalifornie. Při denní dávce HCQ ≤ 5 mg/kg hmotnosti, bylo zjištěno riziko toxicity pod 2 % v rozmezí 10 let. Vyšší denní dávky HCQ zvyšovaly u pacientů léčených déle než 10 let až na 10 %. Při adjustaci rizika k aktuální váze nebyly zjištěny významné rozdíly při hmotnosti 15–35 kg/m2 (25).

Uvedená zjištění byla začleněna do společné deklarace ACR (American College of Rheumatology) s odpovídajícími organizacemi amerických oftalmologů a dermatologů (24). Oční vyšetření je v této souvislosti považováno za nezbytné před startem HCQ zejména u rizikových pacientů (tab. 4), ale u všech už v prvních měsících trvání této terapie. Pravidelné každoroční kontroly jsou požadovány nejpozději od 5 let setrvalé HCQ terapie. Fenomen „býčí oko“ lze sice rozpoznat už klasickou oftalmoskopií, ale jde o pozdní projev HCQ poškození sítnice. Každoroční oční kontroly by proto měly zahrnovat i senzitivní testy, které mohou zaznamenat už počáteční signály poškození na úrovni tzv. premakulopatie. Senzitivní testy (automatická perimetrie, optická koherentní tomografie a další) jsou plně v kompetenci spolupracujícího oftalmologa. Ilustrací pokročilé HCQ makulopatie je stručná případová studie (obr. 3, 4 a 5). Toxické změny na sítnici mohou pokračovat po přerušení HCQ terapie. Konečným stadiem je atrofie terče zrakového nervu. Ve farmakokinetice HCQ jsou k dispozici studie o významu sledování hladiny HCQ v krvi pro hodnocení plíživého nebezpečí HCQ retinopatie (26). Testování HCQ v krvi je nepochybně perspektivní přístup pro včasnější upozornění jak na skrytá rizika, tak na kvalitu adherence k dlouhodobé HCQ terapii (27). Pro běžné využití však zatím není k dispozici autorizovaná standardizace laboratorních postupů pro stanovení HCQ v biologických tekutinách ani pro interpretaci získaných dat.

ZÁVĚR

Přehled aktuálních informací o kardiální a oční toxicitě syntetických antimalarik u revmatických chorob nezpochybňuje bezpečnostní profil těchto léků, prověřený desetiletími klinické praxe. V otevřeném informačním systému jsou nové podněty vždy cestou k upřesňujícímu přehodnocování, protože lépe vidíme to, co lépe známe. Stále platí, že při HCQ terapii z revmatologické indikace nelze překračovat denní dávku 5–6,5 mg/kg hmotnosti (absolutně 400 mg/denně), kterou uvádějí referenční učebnice (22, 23), a v této souvislosti dávat pozor na klinicky rizikové souvislosti (tab. 1, 2 a 4), včetně pravidelných očních, a výběrově i kardiologických kontrol. Principy personalizované medicíny je třeba uplatňovat při terapii revmatických chorob syntetickými antimalariky bez ohledu na to, že údaje o kardiální a oční toxicitě jsou v České republice u revmatických pacientů vzácné až raritní. Otevřenou otázkou totiž zůstává, je-li to dobře nebo špatně, ale u svých pacientů si ji může zodpovědět každý sám.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc.

II. interní GER klinika LF UK a FN
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové

e-mail: zbynek.hrncir@fnhk.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 6. 5. 2022

Podpořeno výzkumným projektem Univerzity Karlovy PROGRES Q40-15.

Čes. Revmatol. 2022; 30(3): 98–105