Přístup k nemocnému se zvýšenou sérovou hladinou kreatinkinázy

Souhrn

Lékaři se v klinické praxi často setkávají s pacienty, u nichž byla zjištěna zvýšená hladina sérové kreatinkinázy (CK) bez objektivních projevů svalového onemocnění. Standardní laboratorní referenční rozmezí neodpovídá distribuci hodnot sérové CK v populaci, navíc fyzická aktivita může vést k výrazné elevaci CK, proto jsou abnormální výsledky běžně zjišťovány i u zcela zdravých osob. Primární myopatie jsou vzácné, u nemocných s přetrvávající elevací CK je vždy třeba nejprve vyloučit jiné příčiny včetně metabolických poruch, endokrinopatií a nežádoucích účinků léčiv. Ani svalová biopsie nemusí vést k určení diagnózy a měla by být prováděna jen v indikovaných případech. V posledních letech se při diagnostice subklinicky probíhajících myopatií uplatňují i moderní genetické metody označované jako next generation sequencing. Cílem tohoto textu je seznámit čtenáře s problematikou interpretace výsledků sérové CK, představit diferenciální diagnostiku zvýšených hodnot a poskytnout základní návod jak postupovat při pátrání po příčině.

Klíčová slova:

statiny – kreatinkináza – idiopatická hyperCKemie – myopatie

ÚVOD

Měření aktivity sérové kreatinkinázy (CK) se jako ukazatel svalového postižení využívá již více než 60 let (1). V poslední době je CK běžně vyšetřována i u asymptomatických pacientů v rámci monitorování bezpečnosti léčby statiny, a lékaři jsou proto často postaveni před otázku jak postupovat u nemocného s elevací CK. Primární myopatie jsou vzácná onemocnění a zvýšení CK v běžné praxi má většinou jinou příčinu. Epidemiologické studie navíc ukázaly, že podle užívaných laboratorních referenčních rozmezí má zvýšenou hladinu CK až 20 % zdravých osob (2). Stejně jako u jiných laboratorních výsledků je i pro správnou interpretaci významu elevace CK u daného nemocného nutná znalost klinického kontextu. V tomto textu je věnována pozornost asymptomatické elevaci CK a elevaci CK u nemocných s nespecifickými obtížemi (myalgie, křeče a zvýšená únavnost), u nichž nejsou přítomné objektivní projevy svalového onemocnění (svalová slabost, atrofie, hypertrofie nebo myotonie) – pro tento stav je v literatuře užíván termín pauci-symptomatická elevace CK (3). Při poškození svalové tkáně dochází ke zvýšení nejen CK, ale i řady dalších enzymů včetně laktát dehydrogenázy a aminotransferáz. CK nebývá součástí běžně vyšetřovaných základních biochemických panelů, proto je třeba si tuto skutečnost uvědomit a u nemocných s elevací aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) zvažovat nejen přítomnost hepatocelulárního poškození, ale i možnou myopatii (4).

SÉROVÁ HLADINA CK

Kreatinkináza (CK) je enzym, který v tělech obratlovců katalyzuje reverzibilní fosforylaci kreatinu na kreatinfosfát, a hraje tak důležitou úlohu při transportu a ukládání energie v buňkách (5). Nejvyšší koncentrace CK je v kosterním svalstvu, v myokardu a v mozku. Plicní tkáň obsahuje jen malé množství CK a v játrech není tento enzym přítomen vůbec. CK se v lidském těle vyskytuje ve formě dimeru složeného ze dvou monomerů označovaných jako M a B (z anglického muscle a brain), a tvoří tak tři izoenzymy: CK-MM, CK-MB a CK-BB, které lze laboratorně odlišit pomocí elektroforézy. Příčně pruhované kosterní svaly exprimují převážně CK-MM a izoenzymu CK-MB obsahují jen asi 1–2 %, zatímco v myokardu je podíl CK-MB kolem 15–20 %, v mozkové tkáni je obsažen téměř výhradně izoenzym BB. Za normálních okolností pochází sérová CK z kosterního svalstva převážně v podobě izoenzymu MM. Sérová hladina CK odráží integritu buněčné membrány a kolísá v závislosti na fyzické aktivitě. Vyšší podíl izoenzymu CK-MB v myokardu se využíval při diagnostice akutních koronárních syndromů, ale elevace CK-MB může mít řadu dalších příčin a není specifická pro průkaz poškození myokardu (6). V současné době se proto v kardiologii uplatňuje vyšetření kardiálních izoforem troponinu T a I (cTnT a cTnI). Zatímco cTnI je vysoce specifický, elevace cTnT bývají přítomné i u nemocných s myopatií bez postižení srdce (7).

Sérová aktivita CK závisí na pohlaví, věku, rase, množství svalové hmoty a úrovni fyzické aktivity. Obecně mají vyšší hladiny CK muži v porovnání se ženami, mladí lidé v porovnání se staršími a černoši v porovnání s bělochy, Hispánci a Asiaty. Hladiny CK v populaci nemají normální Gaussovu distribuci, jsou vychýlené doprava a navíc jsou u části zdravé populace významně vyšší, než je laboratořemi běžně udávaná horní hranice normálních hodnot (8). Na základě epidemiologických dat odpovídá 97,5 percentilu distribuce v nečernošské populaci u žen hodnota 3,6 μkat/l a u mužů 5,6 μkat/l. U černochů jsou tyto hodnoty výrazně vyšší (6,9 μkat/l u žen a 13,3 μkat/l u mužů).

Jednou z nejčastějších příčin elevace CK je fyzická zátěž. Hodnoty CK po námaze mohou dosahovat třicetinásobku horní hranice normy a mají velkou interindividuální variabilitu. Míra elevace CK závisí nejen na druhu, trvání a míře fyzické zátěže, ale také na trénovanosti jedince. Sérová CK začíná stoupat několik hodin po zátěži, vrcholu dosahuje za 1–4 dny a vrací se zpět do normy za 3–8 dní. Při pátrání po příčině zvýšené hodnoty CK u asymptomatických osob bychom měli proto v první řadě provést kontrolní odběr po 7 dnech bez větší fyzické zátěže. Ve velké norské průřezové studii došlo k normalizaci zvýšených hodnot CK po 3 dnech u 70 % osob (9).

SEKUNDÁRNÍ PŘÍČINY ELEVACE CK

V běžné praxi není zvýšení CK většinou způsobeno primárně nervosvalovým onemocněním (10), a proto bychom měli na prvním místě zvažovat jinou, sekundární, příčinu (tab. 1). CK bývá zvýšena v důsledku poranění svalů, například po pádu, po porodu nebo v souvislosti s epileptickým záchvatem. Poranění může být i iatrogenní (např. operace, intramuskulárních injekce, akupunktura nebo elektromyografické vyšetření). Z metabolických příčin elevace CK je třeba vyloučit hypokalemii, hyponatremii a hypofosfatemii. Endokrinní myopatie (při hypotyreóze, hypertyreóze, hyperparatyreóze, akromegalii a Cushingově syndromu) se obvykle projevují svalovou slabostí, mohou způsobovat i rhabdomyolýzu. Mezi další onemocnění a stavy, které bývají provázeny elevací CK, patří onemocnění srdce, celiakie, těhotenství, malignity, renální insuficience, neuroakantocytóza a syndrom spánkové apnoe. V průběhu řady virových infekcí může docházet k výraznému zvýšení CK a například u nemocných s chřipkou nebo s onemocněním covid-19 je elevace CK spojena se závažnějším klinickým průběhem (11, 12). Různá bakteriální, fungální a protozoární agens a parazité mohou, především u imunokompromitovaných jedinců a osob pobývajících v tropických oblastech, vyvolávat infekční myozitidu (13). Hodnoty CK při infekční myozitidě paradoxně často nebývají zvýšené a klinickému obrazu dominují spíše celkové (horečka, schvácenost) a místní (myalgie, otok svalů a/nebo svalová slabost) příznaky.

Řada běžně užívaných léčiv může způsobovat toxickou myopatii. Mechanismy vzniku polékového poškození svalů jsou různorodé, důležitou roli hrají také lékové interakce (14). Nejvíce pozornosti je v této souvislosti věnována statinům, které mohou způsobovat široké spektrum myopatických projevů od asymptomatické elevace CK a mírných myalgií až po velmi vzácnou rhabdomyolýzu s akutním renálním selháním (15). Mírné formy toxické statiny indukované myopatie postihují až 1/4 nemocných užívajících tato léčiva a většinou nejsou důvodem k ukončení léčby. Toxická myopatie se může rozvinout kdykoliv v průběhu léčby statiny a obvykle odeznívá za několik týdnů až měsíců po vysazení. Problematika přístupu k nemocným s touto komplikací léčby statiny je zpracována v klinickém doporučení České společnosti pro aterosklerózu (16). Vzácně může v průběhu léčby statiny dojít k rozvoji imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) spojené s přítomností protilátek proti 3-hydroxy-3-metyl glutaryl-koenzym A reduktáze (anti-HMGCR). U těchto nemocných je obvykle velmi výrazná elevace CK spojena se svalovou slabostí, která přetrvává nebo se zhoršuje po přerušení léčby statiny. IMNM vyžaduje poměrně agresivní imunosupresivní léčbu (17). U nemocných s IMNM s pozitivitou anti-HMGCR protilátek jsou statiny kontraindikované, lze u nich ale nasadit léčbu inhibitory PCSK9 (proproteinové konvertázy subtilisin/ kexin typ 9) (18). Toxickou myopatii kromě léčiv vyvolává také alkohol a rekreační drogy (např. amfetaminy, heroin a kokain).

Příčinou perzistující elevace CK mohou být i tzv. makroenzymy (makroCK), které mají delší sérový poločas a při kvantitativním určování CK nejsou odlišitelné od normálně se vyskytujících izoenzymů (19). Jejich přítomnost byla zjištěna u 2 % hospitalizovaných nemocných. MakroCK 1 vzniká vazbou CK-BB na molekulu imunoglobulinu. Pokud dojde k navázání na IgG, migruje makroCK 1 při elektroforéze do oblasti mezi CK-MM a CK-MB, zatímco komplex s IgA migruje shodně s CK-MB. MakroCK 1 se nejčastěji vyskytuje u žen starších 50 let s celou řadou různých onemocnění, najdeme jej i u zdravých osob. Podezření na přítomnost makroCK 1 může vzbudit velmi vysoké poměrné zastoupení CK-MB izoenzymu, obvykle vyšší než podíl CK-MB v myokardu. MakroCK 2 je polymerní agregát, který bývá přítomen v séru těžce nemocných pacientů s metastazujícími maligními nádory.

NERVOSVALOVÁ ONEMOCNĚNÍ

Primární svalová onemocnění jsou heterogenní skupina vzácných chorob, které funkčně nebo strukturálně postihují kosterní svalstvo (20). Nezánětlivé myopatie se obvykle projevují již v dětském věku, ale mohou se manifestovat i v dospělosti. Hlavním příznakem je svalová slabost, konstantní nebo epizodická. Kromě svalové slabosti mohou mít nezánětlivé myopatie celou řadu dalších projevů, jako jsou např. svalová atrofie nebo pseudohypertrofie, myotonie a rhabdomyolýza. Některá primárně svalová onemocnění se při mírném klinickém průběhu nebo v preklinickém stadiu mohou projevovat jen izolovaným zvýšeném sérovém CK (tab. 2). Asymptomatická elevace CK byla také popsána u přenašeček genů pro dystrofie. Idiopatické zánětlivé myopatie, označované také jako myozitida, jsou charakterizovány imunitně zprostředkovaným poškozením příčně pruhovaných svalů. Obvykle se projevují svalovou slabostí, která může být doprovázena dalšími klinickými projevy, jako je exantém, artritida nebo intersticiální plicní postižení (21). Jen vzácně se manifestují jako asymptomatická elevace CK. U většiny nemocných s myozitidou lze prokázat specifickou protilátku, která je spojena s charakteristickým klinickým fenotypem. Zvýšená hladina CK v důsledku denervačního poškození svalových vláken doprovází i onemocnění periferních nervů a motoneuronů, např. při radikulopatii (22), syndromu Guillain-Barré (23), chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatii (24), amyotrofické laterální skleróze nebo spinální muskulární atrofii (25).

DIAGNOSTICKÝ POSTUP

Diferenciální diagnostika asymptomatické elevace CK je velmi široká, vždy je na prvním místě třeba zvažovat jiné příčiny než primárně nervosvalové onemocnění (26). Pokud se na základě anamnézy, fyzikálního a základního laboratorního vyšetření nepodaří objasnit etiologii zvýšené hladiny CK, pak by měl být další diagnostický postup zaměřen především na onemocnění, která jsou častější, potenciálně léčitelná, případně mají závažný průběh nebo mohou mít dopad na rodinné příslušníky pacienta (27). Ani extenzivní a nákladné vyšetřování včetně svalové biopsie a genetického vyšetření totiž nemusí vést k určení jednoznačné diagnózy, obecně je větší pravděpodobnost odhalení neuromuskulárního onemocnění u pacientů v mladším věku nebo s velmi vysokými hodnotami CK. Při pátrání po příčinách elevace CK je vždy třeba zohlednit i postoj nemocného (obr. 1). Evropská federace neurologických společností EFNS v roce 2010 zveřejnila doporučený diagnostický postup pro nemocné s asymptomatickou nebo pauci-symptomatickou elevací CK (2). Podle doporučení EFNS je pro potřeby klinické praxe zvýšená hodnota CK definována jako 1,5násobek adekvátní horní hranice podle pohlaví a rasy (viz výše). Na prvním místě je třeba vyloučit jiné než nervosvalové příčiny elevace CK. Rodinná anamnéza by měla být zaměřena na výskyt nervosvalových onemocnění, zvýšených hodnot CK nebo maligní hypertermie u příbuzných. Před zahájením rozsáhlejšího vyšetřování je třeba provést kontrolu sérové CK po týdnu bez větší fyzické zátěže a doplnit alespoň dva další odběry v rozmezí 1 měsíce. Pokud přetrvává zvýšení CK, je indikováno elektromyografické vyšetření (EMG). Provedení svalové biopsie je vhodné, pokud je splněna alespoň jedna z následujících podmínek: je myopatický nález na EMG, sérová CK je zvýšena ≥ 3násobně, věk nemocného je < 25 let, jsou přítomné bolesti při námaze nebo intolerance fyzické zátěže, u žen s CK < trojnásobek normy k vyloučení přenašečství genů pro svalové dystrofie (ovšem před svalovou biopsií by mělo být doplněno vyšetření DNA). Svalovou biopsii na přání nemocného lze provést také u mužů s CK < trojnásobek normy, pokud mají závažné obavy z možného nervosvalového onemocnění. Jako alternativu lze těmto nemocným také nabídnout sledování stavu v neurologické ambulanci. Vyhodnocení svalové biopsie musí zahrnovat minimálně vyšetření histologické, histochemické a imunohistochemické. Za určitých okolností může být doplněno další vyšetření, včetně imunoblotů, enzymového vyšetření a analýzy mitochondriální DNA – pro tyto účely je třeba uschovat vzorek zmrazené tkáně.

Z uvedeného vyplývá, že odběr a vyhodnocení svalové biopsie musí být provedeny na specializovaném pracovišti, kde je k dispozici zkušený patolog a kde jsou dostupné všechny potřebné techniky (28). V České republice jsou zavedené myopatologické laboratoře k dispozici ve FN Motol v Praze a ve FN Brno (29). Ovšem ani lege artis provedená svalová biopsie neumožňuje vždy prokázat svalové onemocnění. Metaanalýza z roku 2013 ukázala, že na základě svalové biopsie lze určit diagnózu u necelé třetiny pacientů s asymptomatickou elevací CK (3). V novější retrospektivní analýze výsledků téměř 700 svalových biopsií byla pravděpodobnost odhalení specifické diagnózy u nemocných s asymptomatickou elevací CK a s normálním EMG nálezem 7–14 % a byla přímo úměrná výši sérové CK (30). Ve skupině se svalovou slabostí a myopatickým nálezem na EMG se výtěžnost svalové biopsie pohybovala již mezi 50–77 %. Svalovou biopsii má tedy smysl indikovat především u nemocných s velmi vysokými hodnotami CK a/nebo abnormálním EMG. Při výběru vhodného místa k provedení svalové biopsie může pomoci vyšetření magnetickou rezonancí (31).

Doporučený postup EFNS je vhodné před provedením biopsie doplnit ještě screeningovým vyšetřením metodou suché krevní kapky na glykogenózu typu II (Pompeho choroba), která se může projevovat zvýšením CK a lze ji v současné době terapeuticky ovlivnit díky enzymatické substituční léčbě (32). Rychlý rozvoj genetických vyšetřovacích metod zasáhl v posledních letech i do diagnostiky myopatií. Techniky označované termínem next generation sequencing (NGS) umožňují vyšetřovat velké množství genů zároveň, a jsou proto vhodné pro diagnostiku vzácných geneticky podmíněných onemocnění s heterogenním klinickým obrazem. Metody NGS posouvají možnosti diagnostiky a zároveň pomáhají odkrývat molekulární mechanismy zodpovědné za vznik myopatií. Zatím nejsou tato vyšetření standardizována a nemají ani jasně určené postavení v algoritmu vyšetřování myopatií (33, 34). Provedení genetického vyšetření je v České republice v současné době vázáno na indikaci klinického genetika.

IDIOPATICKÁ HYPERCKEMIE

Pro označení přetrvávající elevace CK bez svalové slabosti a jiných objektivních neurologických projevů u nemocných s normálním výsledkem EMG a svalové biopsie byl v roce 1980 navržen termín idiopatická hyperCKemie (35). U části nemocných byl popsán familiární výskyt (36). Dlouhodobá prognóza idiopatické hyperCKemie je obvykle dobrá, jen u malé části nemocných se časem manifestuje závažnější onemocnění (37). Idiopatická hyperCKemie může být projevem subklinicky probíhající geneticky podmíněné myopatie. Při použití metod NGS lze asi u třetiny nemocných s idiopatickou hyperCKemií odhalit patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianty genů spojených s myopatiemi (38, 39). Některé z těchto mutací mohou být spojené s rizikem maligní hypertermie, proto je třeba před plánovaným operačním výkonem informovat anesteziologa o diagnóze idiopatické hyperCKemie.

ZÁVĚR

Elevace CK má celou řadu různých příčin, může být přítomna u zcela zdravých lidí a většinou není projevem primárně nervosvalového onemocnění. Základní povědomí o diferenciální diagnostice spolu s racionálním využitím dostupných vyšetřovacích metod umožní u většiny nemocných určit příčinu zvýšení CK nebo alespoň pomůže stanovit další postup vyšetřování a sledování. Z klinického pohledu je důležité nejen odhalit potenciálně závažné a/nebo léčbou ovlivnitelné onemocnění, ale zároveň omezit zbytečné rozsáhlé vyšetřování nemocných s prostou laboratorní abnormalitou.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Heřman Mann, Ph.D.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 00 Praha 2

e-mail: mann@revma.cz

Autor prohlašuje, že není v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 22. 5. 2022

Podpořeno projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace MZ ČR 023728 (Revmatologický ústav).