Nová možnost v léčbě pokročilého ovariálního karcinomu

Souhrn

Cíl studie:
Cílená léčba ovariálního karcinomu.

Typ studie:
Práce pro praxi.

Název a sídlo pracoviště:
Porodnická a gynekologická klinika, LF UK a FN Hradec Králové.

Závěr:
Individualizace léčby ovariálního karcinomu je možná pouze na základě předchozí podrobné molekulárně biologické charakteristiky jednotlivých nádorů. Podrobnější poznání nádorové biologie by mělo umožnit predikci pacientek vhodných pro určitý typ cílené léčby, zejména pro efektivní využití biologické léčby u pacientek s karcinomem ovaria.

Klíčová slova:
karcinom ovaria, VEGF, bevacizumab, cílená léčba.

ÚVOD

Novou možností pro léčbu pokročilého karcinomu ovaria je biologická léčba. Dne 22. 12. 2011 byla indikace přípravku Avastin (bevacizumab) rozšířena o léčbu nádorů vaječníků. Avastin v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě pokročilého (stadia IIIB, IIIC a IV podle FIGO) epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Avastin se podává spolu s až 6 cykly karboplatiny a paklitaxelu a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Avastin do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane nejdříve. Registrace byla provedena na základě výsledků studie GOG-0218 a ICON 7 (www.mojemedicina.cz/prezentace-a-clanky/avastin-indikovan-k-lecbe-karcinomu-vajecniku/, 20. 2. 2012, webové stránky provozované farmaceutickou společností Roche).

VÝSLEDKY STUDIÍ

Výsledky studie GOG-0218 a ICON 7 z ESMO 10/2010 byly prezentovány prim. MUDr. J. Chovancem, Ph.D. (MOÚ, Brno) již na 2. jihlavské onko-gynekologické konferenci dne 17. 3. 2011. V první linii chemoterapie karboplatina + paklitaxel (Med PFS 12 měs.), karboplatina + paklitaxel + placebo (Med PFS 12,6 měs.) a karboplatina + paklitaxel + bevacizumab (Med PFS 18 měs.). ICON 7 rameno karboplatina + paklitaxel PFS 17,3 měs., rameno karboplatina + paklitaxel + bevacizumab 19 měs., pokud se hodnotilo pouze st. III+IV, pak PFS v rameni karboplatina + paklitaxel 10,5 měs. versus rameno karboplatina + paklitaxel + bevacizumab 15,9 měs.

Na 15. Bauerově dni v Praze dne 26. 11. 2011 prof. MUDr. L. Rob, CSc., prezentoval možné alternativy primární léčby ovariálního karcinomu. Mimo jiné zde zazněla informace o možnosti podání bevacizumabu v primární léčbě v kombinaci se stávající chemoterapií paklitaxel + karboplatina. V další přednášce MUDr. F. Nového – zástupce farmaceutické společnosti Roche s názvem „Budoucnost léčby ovariálního karcinomu“ bylo řečeno, že bevacizumab bude v České republice během 2–3 měsíců schválen do léčby první linie ovariálního karcinomu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou. Výsledky studií GOG-0218 a ICON 7 týkající se přežití pacientek budou zveřejněny v roce 2013. Dr. F. Nový dále uvedl, že výsledky studií s bevacizumabem u ovariálního karcinomu bude možné shlédnout na serveru www.mojemedicina.cz až po jeho schválení do léčby ovariálního karcinomu v České republice. Bevacizumab byl pak schválen do primární léčby pokročilého ovariálního karcinomu během jednoho měsíce.

Nelze přehlédnout ani zprávu FDA (Food and Drug Administration) ze dne 18. 11. 2011, že FDA stahuje doporučení použití Avastinu (bevacizumabu) v léčbě metastatického karcinomu prsu [4]. Prvotní studie s bevacizumabem v léčbě pokročilého karcinomu prsu, na základě kterých byl bevacizumab zařazen do léčby metastatického karcinomu prsu, vycházely podobně jako nyní GOG-0218 a ICON 7, na základě nichž se bevacizumab doporučuje do primární léčby ovariálního karcinomu. Následující klinické studie u pacientek s pokročilým karcinomem prsu neprokázaly prodloužení života ani zlepšení kvality života, a naopak zjistily vážné vedlejší účinky, jako je hypertenze či krvácivé komplikace [4]. A to přesto, že ještě v červnu roku 2011 komise specialistů ze sítě národních onkologických center v USA ujišťovala, že bevacizumab je vhodný pro léčbu metastatického karcinomu prsu. Po bližším prozkoumání FDA – podle sdělení jeho ředitelky dr. M. Hamburg se ukázalo, že více než jedna třetina členů této komise měla finanční vazby na firmu Genentech, která je dceřinou společností firmy Roche v USA [6]. V té samé době, kdy se bevacizumab stahuje u pokročilého karcinomu prsu, kde prvotní studie týkající se progression free survival vycházely podobně jako nyní GOG-0218 a ICON 7 u karcinomu ovaria, byl bevacizumab v České republice velmi rychle schválen do léčby první linie ovariálního karcinomu a bude podáván ve čtyřech vybraných onkogynekologických centrech v České republice.

V randomizovaných studiích pro primární onemocnění (GOG-0218 a ICON 7) a pro rekurentní platina senzitivní onemocnění (OCEANS a GOG213) bylo nalezeno prodloužení progression free survival po přidání bevacizumabu ke stávající chemoterapii u pacientek s ovariálním karcinomem [3]. Celkové přežití prodlouženo nebylo. Aby bylo dosaženo čtyřměsíčního prodloužení progression free survival, musel být bevacizumab podáván po dobu dalších 9–15 měsíců po skončení standardní chemoterapie [1].

Studie GOG-0218 a ICON 7 týkající se biologické léčby pacientek s karcinomem ovaria probíhaly bez přesnějšího zohlednění rozdílností jednotlivých karcinomů a jednotlivých pacientek. Nebyly zde uvedeny ani výchozí hodnoty VEGF a jeho změny ve vztahu k podání bevacizumabu. FDA doporučila zahájení studií sledujících vztah VEGF k podání bevacizumabu u pacientek s pokročilým karcinomem prsu [4]. Stanovení VEGF představuje minimální finanční výdaje v porovnání s náklady na léčbu bevacizumabem v plánovaném režimu. Je otázkou, podle jakého kritéria se budou v případě finančního limitu vybírat pacientky, které biologickou léčbu dostanou.

Na základě našich výsledků hodnocení VEGF u pacientek s karcinomem ovaria v rámci grantu IGA MZ ČR 8768-3 by sledování výchozích hodnot VEGF a jeho změn v průběhu další léčby významně přispělo k poznání angiogeneze u karcinomu ovaria. Sledování změn VEGF a dalších markerů angiogeneze v průběhu léčby, a to zejména ve vztahu k odpovědi na bevacizumab by mohlo přispět k predikci pacientek, u kterých bude mít tak nákladná biologická léčba největší klinický význam.

Po třech úspěšně vyřešených grantech IGA MZ ČR, z nichž grant IGA MZ ČR 9737-3 se zabýval změnami chemorezistence/chemosenzitivity in vitro u pacientek s karcinomem ovaria, jsme prokázali korelaci chemorezistence in vitro s klinickým průběhem onemocnění [7]. Zjistili jsme chemorezistenci in vitro na karboplatinu (50 %) a paklitaxel (32,4 %). Podle závěrů GOG 132 celkem 70 % ovariálních karcinomů odpoví během primární chemoterapie na platinový preparát, ale pouze 42 % odpoví na taxany [5]. Více než polovina pacientek je tedy vystavena toxickému vlivu paklitaxelu bez objektivního léčebného efektu [1]. Právě se zahájením nákladné biologické léčby se zvyšuje význam stanovení chemorezistence in vitro. Testování chemorezistence in vitro by mohlo významně přispět k individualizaci léčby pacientek s karcinomem ovaria. Zvláště když nadále zůstává základem primární léčby kombinace karboplatiny s paklitaxelem. Finanční náklady na testování chemorezistence in vitro v porovnání s náklady na biologickou léčbu jsou zanedbatelné.

DISKUSE

Biologická léčba má zcela jistě v současné medicíně svůj nenahraditelný význam. V případě karcinomu ovaria je však třeba zavčas stanovit a vymezit podmínky, kdy bude biologická léčba nejprospěšnější pro kterou pacientku. Stávající léčba vůbec nezohledňuje molekulárně-biologickou odlišnost jednotlivých ovariálních karcinomů. Naprostá většina pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem dostává v rámci chemoterapie první linie karboplatinu a paklitaxel. Jeden typ chemoterapie pro všechny pacientky. Zavedení bevacizumabu ke stávající primární chemoterapii nepovede k individualizaci léčby. Jde o přidání dalšího léku bez ohledu na rozdílnost jednotlivých ovariálních karcinomů. Pro rozhodování o následné pooperační primární léčbě je nutné respektování různorodosti jednotlivých ovariálních karcinomů. Biologická odlišnost jednotlivých nádorů a jednotlivých nositelek je tak pestrá, že jeden léčebný režim, maximálně s mírnou obměnou, nemůže být ten nejlepší pro všechny pacientky. Skutečnou individualizací léčby by bylo nasazení primární léčby cíleně na základě předchozího přesnějšího zhodnocení molekulárně-biologických charakteristik jednotlivých ovariálních karcinomů. Podrobnější poznání nádorové biologie by pak mělo umožnit predikci pacientek vhodných pro určitý typ cílené léčby, zejména pro efektivní využití biologické léčby u pacientek s karcinomem ovaria.

MUDr. Iva Sedláková, Ph.D.

Porodnická a gynekologická klinika

LF UK a FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: sedlakiva@seznam.cz