Chronická myeloidní leukémie – rezistence na imatinib mesylát (Glivec^®) – přehled literatury a vlastní zkušenosti

Chronic Myeloid Leukemia – Resistance to Imatinib Mesylate (Glivec^®)

Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder characterized by an abnormal fusion gene BCRABL. BCR-ABL encodes a constitutively active Bcr-Abl tyrosine kinase, which is required and sufficient for cellular transformation. Bcr-Abl is, therefore, an ideal target for pharmacotherapy. Imatinib Mesylate (Glivec^®) is a specific inhibitor of Bcr-Abl kinase. Imatinib shows high efficiency and low toxicity in treatment of CML patients. The main problem of imatinib treatment is the development of resistance. The mechanisms of resistance can be divided into two groups. The first group is characterized by reactivation of Bcr-Abl kinase in spite of continual imatinib presence. This can be caused by BCR-ABL amplification, overexpression or mutation in Abl kinase domain. Imatinib might not even reach the target Bcr-Abl protein (possible causes: drug efflux or imatinib binding to alpha1-acid glycoprotein). In the second group of resistance mechanisms, the Bcr-Abl kinase is inhibited but the resistance is maintained by other signal transducers (e.g. Src kinases). Standard cytogenetics as well as assay evaluating the phosphorylation status of Bcr-Abl substrate and/or sequencing of Abl kinase transcript can be used to test the mechanism of resistance. Treatment of patients can be re-evaluated on the basis of the status of IM resistance.

Key words:
chronic myeloid leukemia, BCR-ABL, imatinib, resistance.

Autoři: J. Naušová; M. Priwitzerová; M. Jarošová ¹; K. Indrák ¹; E. Faber ¹; V. Divoký
Působiště autorů: Ústav biologie LF UP, Olomouc ; Hemato-onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc ¹
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2006; 145: 377-382
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Chronická myeloidní leukémie je myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností abnormálního fúzního genu BCR-ABL, který kóduje konstitutivně aktivní Bcr-Abl tyrozinovou kinázu. Aktivita této kinázy je nezbytná a dostačující k buněčné transformaci, a proto je ideálním cílem farmakoterapie. Imatinib mesylát (Glivec^®), specifický inhibitor Bcr-Abl kinázy, se stal pro vysokou účinnost a nízkou toxicitu lékem první volby u nemocných s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií. Jedním z problémů terapie imatinibem je vznik rezistence. Mechanizmy vzniku rezistence na imatinib lze rozdělit do dvou základních skupin – závislé a nezávislé na Bcr-Abl kináze. V první skupině imatinib vůbec nebo nedostatečně inhibuje Bcr-Abl kinázu. Na molekulární úrovni jsou nejčastějšími příčinami tohoto typu rezistence amplifikace BCR-ABL genu, zvýšená exprese Bcr-Abl proteinu, či mutace v Abl kinázové doméně. Do první skupiny příčin rezistence patří abnormální exprese proteinových pump či alfa-1-kyselého glykoproteinu, které zabrání molekule imatinibu v přístupu k Bcr-Abl proteinu. U druhého typu rezistence je Bcr- Abl sice inhibována imatinibem, ale aktivovány jsou jiné signální molekuly udržující nádorový charakter buňky (např. jiné onkogenní kinázy). K rozlišení mechanizmu rezistence u pacienta lze kromě standardního cytogenetického vyšetření využít stanovení fosforylace specifického substrátu Bcr-Abl a/nebo mutační analýzu Abl kinázové domény na úrovni transkriptu. Výsledek těchto vyšetření může přispět k rozhodování o léčbě nemocného.

Klíčová slova:
chronická myeloidní leukémie, BCR-ABL, imatinib, rezistence.

Štítky

Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek Chronická viscerální ischémie – diagnostický a terapeutický problém

Článek NGAL-neutrofilní, s gelatinázou asociovaný lipokalin v biochemii, fyziologii a klinické praxi

Článek Cévní manifestace syndromu horní hrudní apertury

Článek Syndrom horní duté žíly – možnosti intervenční léčby

Článek Prevence trombembolické nemoci ve vnitřním lékařství

Článek Buergerova choroba

Článek Endovaskulární léčba akutních cévních uzávěrů

Článek Epidemiologie ischemické choroby dolních končetin

Článek Cefepim v empirické terapii febrilní neutropenie u pacientů léčených vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk

Článek Vrozená forma trombotické trombocytopenické purpury

Článek Biopsie sentinelové uzliny u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu

Článek Mamotomie, jedna z nových vyšetřovacích metod nejen pro diagnostiku tumoru prsu