Kyselina močová a význam snižování její hladiny z hlediska prevence aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění

Souhrn

Dle současných poznatků hraje kyselina močová významnou roli v patogenezi civilizačních onemocnění, a to včetně kardiovaskulárních (KV), a stala se nezávislým rizikovým faktorem morbidity i mortality. V článku jsou shrnuty současné poznatky o vztahu kyseliny močové a KV-rizika a vlivu podávání alopurinolu na KV-onemocnění.

Klíčová slova:

alopurinol – ateroskleróza – kyselina močová

Úvod

V posledních letech se urikemii dostává pozornosti jako nečekaně důležitému rizikovému (a možná i etiologickému) faktoru těch nejčastějších civilizačních onemocnění [1]. Souvislost mezi kyselinou močovou a výskytem kardiovaskulárních onemocnění (KVO), je přitom známa již několik dekád [2]. Hyperurikemie představuje významný nezávislý rizikový faktor zvýšené celkové a kardiovaskulární morbidity a mortality [3]. V literatuře se popisuje vliv kyseliny močové na vznik zánětu, oxidačního stresu a endoteliální dysfunkce, které vedou k rozvoji KVO. Zvýšená hladina kyseliny močové není jen rizikovým faktorem pro rozvoj manifestní dny a ledvinových kamenů, ale ovlivňuje také vznik složek metabolického syndromu, a sice inzulinové rezistence, diabetu, viscerální adipozity, hypertenze a také onemocnění ledvin, což jsou faktory, které přispívají k rozvoji KVO [2,4]. Platí zároveň i opačný vztah, tzn. že komorbidity, jako je selhání ledvin a inzulinová rezistence, zvyšují hladinu kyseliny močové, což přispívá k vzniku mani­festní dny [5]. Vzájemným vztahům mezi uvedenými rizikovými faktory KVO a kyselinou močovou se podrobněji zabýval náš přehledový článek [6]. V tomto přehledu se zaměříme na vztah kyseliny močové na prevenci aterosklerózy a KVO.

Patogenetické poznatky o vztahu mezi kyselinou močovou a KV-rizikem

Patogenetické mechanizmy spojující hyperurikemii a riziko KVO nejsou dosud plně objasněny. Mírný chronický zánět a zvýšená produkce volných kyslíkových radikálů, spojené s hyperurikemií a dnou, by mohly částečně vysvětlovat zvýšení KV-rizika u těchto pacientů. Je známo, že zatímco extracelulární působení kyseliny močové má anti­oxidační efekt, vstup kyseliny močové do buněk a její intra­celulární působení je spojeno se zvýšením oxidativního stresu a narušením funkce mitochondrií, které se podílejí na rozvoji endoteliální dysfunkce [7] Je to dáno tvorbou volných kyslíkových radikálů při syntéze kyseliny močové xantinoxidázou (XO). Intracelulární kyselina močová zvyšuje oxidační stres aktivací nikotinamidadenindinukleotidfosfát oxidázy [8]. Kyselina močová v buňkách cévní stěny snižuje produkci NO, současně zvyšuje produkci volných kyslíkových radikálů, potencuje zánětlivé změny cévní změny, zvyšuje proliferaci buněk hladkého svalstva cévní stěny inhibicí růstového faktoru endo­teliálních buněk [9], což jsou faktory přispívající k atero­ge­nezi. Dle experimentálních studií dochází působením kyseliny močové na endotel také ke zvýšené expresi prozánětlivých cyto­kinů, aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron a zvýšení prozánětlivého C-reaktivního proteinu [10]. Také v klinické studii u pacientů s akutním koronárním syndromem byla prokázána korelace mezi C-reaktivním proteinem a hladinami kyseliny močové [11]. Jiná menší studie u pacientů s metabolickým syndromem demonstrovala asociaci C-reaktivního proteinu a hladiny kyseliny močové se složkami metabolického syndromu [12]. Také v naší studii na rozsáhlejší kohortě pacientů jsme potvrdili korelaci mezi hladinou C-reaktivního proteinu a hladinou kyseliny močové [13]. Mírný zánět hraje významnou roli v patogenezi aterosklerózy a zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu a IL6 jsou spojeny se zvýšeným KV-rizikem [14]. Sérová hladina kyseliny močové by tak mohla být přímo zapojena do zánětlivé kaskády spojené s patogenezí aterosklerózy a KVO.

Kyselina močová a KV-riziko v klinických studiích

Jak již bylo zmíněno v úvodu, souvislost mezi kyselinou močovou a výskytem KVO, je známa již několik dekád [2] a četné epidemiologické studie ukázaly na vztahy mezi hladinou sérové kyseliny močové a různými KV-rizikovými faktory, jako je hypertenze, metabolický syndrom a onemocnění ledvin [4]. Prudký nárůst hypertenze, obezity, diabetu a onemocnění ledvin ve Spojených státech amerických v posledních 100 letech je také asociován s nárůstem hladiny kyseliny močové [15]. Každé zvýšení urikemie o 60 µmol/l zvyšuje celkovou i KV-mortalitu o 16 % [16]. Velké epidemiologické studie prokázaly, že dna je nezávislým rizikovým faktorem pro vznik isch­emické choroby srdeční [17], ischemické choroby periferních tepen [18,19], srdečního selhání [20], mozkové mrtvice [21,22] a smrti z KV-příčin [23]. Národní program USA NHANES prokázal, že hyperurikemie je nezávislým prediktorem KV-mortality osob starších 45 let, bez vlivu pohlaví, menopauzy, léčby diuretiky, přítomnosti KVO či etnického původu [24]. Dna a hyperurikemie byly také nezávisle spojené se zvýšenou mortalitou ze všech příčin a výskytem KVO. Toto riziko se zvyšuje souběžně s hladinami kyseliny močové a KV-úmrtnost se zvyšuje se zvyšující se závažností dny [25]. Přesto neznáme přímý kauzální vztah mezi hladinou kyseliny močové a KVO. Není jasné, zda je vztah mezi kyselinou močovou a KVO přímý (skrze výše zmiňované ovlivnění endoteliální dysfunkce, oxidačního stresu a zánětu), anebo nepřímý – zprostředkovaný ovlivněním rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (metabolický syndrom, obezita, inzulinová rezistence, hypertenze). Někteří autoři se domnívají, že kyselina močová je spíše biomarkerem než kauzální příčinou KVO [22].

Alopurinol – mechanizmus účinku a indikace

Alopurinol je strukturální izomer hypoxantinu. Jeho metabolit oxypurinol v lidském těle kompetitivně inhibuje xantinoxidázu – enzym, který katalyzuje přeměnu metabolitů purinů (hypoxantinu a xantinu) na kyselinu močovou. Ve vodě lépe rozpustný hypoxantin a xantin jsou pak z těla vyloučeny snadněji a výsledným efektem je snížení hladiny kyseliny močové v krvi [26]. Alopurinol je základním kamenem v terapii dny a většiny hyperurikemických stavů. Mezi současné schválené indikace alopurinolu v České republice patří dna, primární hyperurik­emie, prevence a léčba urátové nefropatie, sekundární hyper­urikemie spojená s myeloproliferativními onemocněními, profylaxe a léčba hyperurikemie spojené se zvýšeným rozpadem buněk po radioterapii nebo chemoterapii leukemie, lymfomu a jiných maligních onemocnění, profylaxe a prevence urátové litiázy a kalcium-oxalátové litiázy spojené s hyper­urikosurií a léčba sekundární hyperurikemie provázející maligní onemocnění a některé poruchy enzymů, jako je Leschův-Nyhanův syndrom. Pokud je však hypeurikemie opakovaně zvýšená, pak je  riziko orgánových komplikací vyšší a je doporučeno nemocné léčit.

Vzhledem k tomu, že kyselina močová je diskutována jako rizikový faktor KVO, nabízí se otázka, zda by alopurinol mohl být terapeutickým nástrojem léčby či prevence KVO. Díky tomu došlo k určité renesanci alopurinolu jako potenciálně levného a bezpečného léku v prevenci a léčbě ischemické choroby srdeční. Narůstající množství dat naznačuje, že by terapie asymptomatické hyperurikemie pomocí alopurinolu mohla mít klinický efekt v prevenci KVO. Níže uvádíme studie o vlivu terapie alopurinolem na endoteliální dysfunkci, hypertenzi a ischemickou chorobu srdeční i dolních končetin.

Léčba alopurinolem a endoteliální dysfunkce

Podávání alopurinolu vedlo ke zlepšení endoteliální funkce u pacientů s renálním selháním, diabetem, spánkovou apnoí i srdečním selháním [27]. Zajímavý byl také aditivní efekt podávání alopurinolu: při 12týdenním podávání 900 mg alopurinolu denně pacientům s diabetem došlo kromě zlepšení endoteliální dysfunkce také ke snížení glykovaného hemo­globinu [28]. Obdobně další studie na diabeticích zjistila zlepšení inzulinové rezistence, pokles hladin C-reaktivního proteinu a také snížení tloušťky intima-media (IMT – intima-media thickness) při léčbě asymptomatické hypeurikemie alopurinolem [29].

Léčba alopurinolem a hypertenze

V malé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii z roku 2008, která sledovala efekt léčby hyper­urikemie alopurinolem dávkou 400 mg/den u adolescentů (n = 30) s hypertenzí, došlo u dvou třetin osob k normalizaci hodnot krevního tlaku [30]. Novější metanalýza zabývající se hypourikemickou léčbou u pacientů s hypertenzí došla k závěru, že v současnosti dostupná data randomizovaných kontrolovaných studií nejsou dostatečná k tomu, aby bylo možné zjistit, zda hypourikemická terapie vede také ke snížení krevního tlaku [31]. Jsou zapotřebí další studie věnující se této problematice.

Léčba alopurinolem a ischemická choroba srdeční

Potenciální antiischemický efekt inhibice xantin-oxidázy byl zkoumán na zvířecích modelech srdečního selhání. Alopurinol zlepšoval myokardiální metabolizmus tím, že snižoval spotřebu kyslíku a zvyšoval hladiny ATP [22]. Jednou z nejcitovanějších intervenčních studií u pacientů s ischemickou chorobou srdeční je malá práce na 65 pacientech se stabilní angionou pectoris, u nichž léčba alopurinolem ve vysoké dávce (600 mg/den) vedla ke zlepšení symptomů a známek ischemie myokardu – v porovnání s placebem se prodloužila doba cvičení (o 58 s), čas nástupu bolestí na hrudi (o 38 s) a také čas do vzniku ST-depresí (o 43 s). Přestože byla použita vyšší dávka alopurinolu, nebyly v této studii pozorovány žádné nežádoucí účinky, a tak autoři uzavírají, že alopurinol se zdá být užitečným, levným, dobře tolerovaným a bezpečným antiischemickým lékem pro pacienty s anginou pectoris [32].

V další placebem kontrolované studii byla pacientům se STEMI, kteří podstoupili primární koronární intervenci, nasazena měsíční terapie alopurinolem. Ve skupině léčené alopurinolem došlo v měsíčním sledování k lepší regresi ST-elevací na EKG, pacienti měli menší vrcholové hodnoty troponinu i kreatinkinázy a o 13 % méně kardiálních příhod [33].

Dále bylo užití alopurinolu studováno u pacientů podstupujících chirurgickou revaskularizaci myokardu a v jedné práci i implantaci chlopenních náhrad. Většina těchto prací prokázala, že užití alopurinolu vede ke snížení mortality, redukuje výskyt arytmií, snižuje hladiny markerů myokardiální nekrózy a radiálového stresu, dochází k menšímu množství periprocedurálních infarktů a klesá potřeba mechanické a inotropní podpory [26]. Na druhou stranu existují i populační studie, které pozitivní asociaci mezi terapií alopurinolem a KVO nenalezly [34].

Léčba alopurinolem a ischemická choroba dolních končetin

Retrospektivní studie na starší populaci prokázala také snížení rizika ischemické choroby končetin při užívání alopurinolu, přičemž delší doba užívání se jevila jako více protektivní [19]. Naopak v randomizované kontrolované studii u pacientů s již rozvinutou ischemickou chorobou dolních končetin nedošlo při podávání 600 mg alopurinolu ke zmírnění symptomů a prodloužení klaudikačního intervalu [35].

Febuxostat a KV-riziko

Kromě alopurinolu je v léčbě hyperurikemie a dny používán také febuxostat. Jedná se o silný nepurinový selektivní inhibitor xantinoxidázy, enzymu, který při metabolizmu purinů katalyzuje přeměnu hypoxantinu a xantinu na kyselinu močovou. Nabízí se otázka, zda by také tento lék mohl pozitivně ovlivnit KV-riziko. Recentně byly na toto téma publikovány dvě metaanalýzy s rozdílným závěrem. Metaanalýza 25 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících 14 402 pacientů léčených febuxostatem (ve srovnání s léčbou alopurinolem anebo placebem), naznačuje, že zatímco febuxostat nezvyšuje ani nesnižuje riziko závažných nežádoucích KV-následků u hyperurikemických pacientů, může u pacientů s dnou a anamnézou předchozích KV-příhod v anamnéze zvýšit riziko úmrtí z KV-příčin. Vzhledem k těmto skutečnostem je u pacientů ve vysokém KV-riziku při indikaci podání febu­xostatu vhodná opatrnost [36]. V jiné metaanalýze 13 randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících celkem 13 539 pacientů léčených febuxostatem nebo alopurinolem nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z KV-příčin. Léčba febuxostatem byla spojena s nižším rizikem kožních nežádoucích reakcí při srovnání s alopurinolem [37]. K adekvátnímu vyhodnocení KV-rizika a prospěchu léčby febuxostatem bude tedy zapotřebí dalších klinických studií, které budou mít jako primární endpoint KV-benefit této terapie.

Závěr

Narůstající evidence nasvědčuje, že kyselina močová je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění a je spojena s vyšší úmrtností. Negativní vliv hyper­urikemie je nezávislý na přítomnosti manifestní dny v anamnéze či na průkazu urátových krystalů v kloubech. V současné době máme k dispozici řadu studií poukazujících na příznivý efekt hypo­urikemické léčby alopurinolem a snížení KV-rizika i ovlivnění aterosklerózy. Probíhají velké kontrolované studie k posouzení efektu hypourikemické terapie na snížení rizika úmrtnosti z kardiovaskulárních i jiných příčin.

Podpořeno grantem MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892)

MUDr. Ľubica Cibičková, Ph.D.

lubica.cibickova@fnol.cz

www.fnol.cz

Doručeno do redakce  4. 1. 2020

Přijato po recenzi 15. 1. 2020