Boj s aterosklerózou: větší síla nebo lepší načasování?

Souhrn

Pokročilé aterosklerotické změny mohou vzdorovat i agresivní léčbě. Ženy v populaci, pacientky trpící onemocněním diabetes mellitus a pacientky s renální insuficiencí spojuje faktor optimálního načasování léčby aterosklerotického procesu. U žen by mohl být zásadním obdobím přechod do menopauzy. V případě přítomnosti onemocnění diabetes mellitus je vhodné intenzivně intervenovat rizikové osoby i při jen mírně zvýšených hladinách glykemie nalačno. U pacientů s renální insuficiencí je vhodná léčba statiny ještě před zařazením do hemodialyzačního programu.

Klíčová slova:
ateroskleróza – diabetes mellitus – načasování terapie – renální insuficience – perimenopauzální ženy

Úvod

Základy aterosklerotického procesu vznikají již po narození a jsou detekovatelné už v raném věku. Ve středním a pokročilejším věku se pak může aterosklerotické postižení tepen manifestovat jako závažná klinická komplikace – akutní i chronická forma ischemické choroby srdeční, ischemická cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin, vzácněji jako aneuryzma abdominální aorty. U velké části postižených se často jedná o smrtelnou, většinou ischemickou kardiální příhodu, které nepředcházejí žádné varovné příznaky. Náhlé úmrtí jako první projev aterosklerotického procesu se manifestuje u přibližně 40–50 % mužů a 50–60 % žen [1]. Aterosklerotické postižení patří stále mezi hlavní příčiny úmrtnosti i v České republice [2]. Proto je intenzivní snaha detekovat rizikové osoby ještě před klinickou manifestací aterosklerózy. I když hlavní rizikové faktory aterosklerotických kardiovaskulárních příhod jsou známy, řada kroků v tomto procesu stále čeká na podrobnější vysvětlení.

Predikci vývoje a komplikací aterosklerotických změn komplikuje fakt, že poškozování cévní stěny aterosklerotickým procesem není kontinuální proces, ale je spíše charakterizováno obdobími klidu a akcelerace v závislosti na různých rizikových faktorech a na již přítomných změnách cévní stěny (graf) [3–5]. Při dosažení určitého pokročilého stadia může dokonce teoreticky dojít k akceleraci progrese aterosklerotických změn již nezávisle na vlastnostech cirkulující krve (koncentraci lipidů, množství lipoproteinových částic), nebo mohou hlavní roli v tomto procesu přebírat faktory, které nejsme schopni zachytit a ovlivnit (neovaskularizace plátu). Proto je například i zdánlivě úspěšné ovlivnění cirkulujících aterogenních lipoproteinů méně účinné z hlediska prevence (opakovaných) kardiovaskulárních příhod. Zachycení a ovlivnění období relativního klidu, a naopak období akcelerace tvorby a destabilizace aterosklerotických plátů by bylo zásadním krokem k efektivní a účelné prevenci onemocnění způsobených aterosklerotickým procesem (schéma 1). Nicméně naše znalosti v této oblasti mají ještě do dokonalosti daleko. Na jedné straně, s výjimkou extrémně těžkých poruch metabolizmu lipoproteinů, stále panují rozpory, do jaké míry agresivně léčit z hlediska prevence aterosklerotických změn například velice mladé rizikové jedince trpící onemocněním diabetes mellitus, kteří jsou zcela bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění, nebo ženy v mladším a středním věku s výrazně vyššími hladinami lipidů. Na druhé straně při příliš dlouhém vyčkávání s razantní terapií poruch metabolizmu lipidů, nemusí již být tato léčba účinná. Například u pacientů s renálním postižením a s rozsáhlými aterosklerotickými změnami se již v nefrologii ujal termín „point of no return“, tedy „bod, odkud již není návratu“ [6,7], a to i přes zdánlivě úspěšnou léčbu řady laboratorních parametrů nebo krevního tlaku. Podobný názor panuje i v oblasti léčby již zmíněných pacientů s diabetes mellitus, především 2. typu, u nichž pozdější, byť agresivní korekce tohoto onemocnění antidiabetiky nepřináší léčeným pacientům prospěch nebo je tento prospěch vyvážen zvýšením rizika hypoglykemií a závažných arytmických příhod. V případě pacientů s diabetes mellitus je tento fenomén nazýván „metabolická paměť“ a zásadní roli zřejmě také hraje doba zahájení terapie.

Lze tedy shrnout, že vzhledem ke stále nedostatečným znalostem v této oblasti může docházet k tomu, že pokud zahájíme léčbu příliš brzy, můžeme některé osoby zbytečně stigmatizovat označením za nemocné. Ještě závažnějším problémem je, že řadu pacientů léčíme až v době, v níž již aterosklerotický proces postihuje většinu tepenného systému nebo jeho kritických oblastí, je výrazně pokročilý, komplikovaný řadou původně kompenzačních mechanizmů (jizvením, kalcifikacemi, zánětlivým postižením tepny v okolí plátu), a je tedy méně citlivý k běžně dostupným léčebným opatřením. I velice účinnou léčbou sice v tomto případě zabráníme vzniku nových lézí, ale ty pokročilejší a nejnebezpečnější již výrazně neovlivníme. Situaci navíc komplikuje fakt, že různá stadia aterosklerotického procesu jsou přítomna v organizmu současně (schéma 2), což komplikuje interpretaci úspěšnosti léčby i výsledků zobrazovacích metod zaměřených na jeden či dva úseky tepenného systému. Jedněmi z nejvíce ohrožených jsou zmínění pacienti s diabetes mellitus, především 2. typu a pacienti s renální insuficiencí. Obě onemocnění jsou navíc v populaci velice častá, v případě diabetes mellitus se jedná o statisíce pacientů v České republice. Kromě toho se nabízí i možnost dobře načasovat masivní intervenci rizikových faktorů na úrovni populace, a to v populaci žen.

V následujícím článku bychom proto chtěli stručně nastínit potenciální přínos správného načasování intenzivní prevence aterosklerotických změn v populaci žen, pacientů trpících onemocněním diabetes mellitus a pacientů s renální insuficiencí. Tyto tři skupiny osob a pacientů skutečně spojuje vhodnost až nutnost dobrého načasování preventivní terapie vzniku aterosklerotického procesu. Vzhledem k tomu, že agresivní terapie například statiny v přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění aterosklerotického původu je indikována téměř vždy, a naše rozhodnutí jsou tedy v tomto případě relativně jednoduchá, je pozornost věnována ženám a pacientům bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění.

Ženy

Důvodem zájmu o ženy je zjištění, že v ženské populaci aterosklerotický proces začíná akcelerovat až po menopauze, tedy v období, které je možné poměrně dobře definovat [8]. Manifestace závažných kardiovaskulárních příhod je u žen posunuta přibližně o 10 let ve srovnání s muži. Po menopauze se však riziko kardiovaskulárních příhod mezi ženami a muži začíná postupně vyrovnávat, nicméně základy aterosklerotického procesu se projevují již před ní. Hlavní příčinou těchto rozdílů je s největší pravděpodobností vyšší hladina ženských pohlavních hormonů, především estrogenů před menopauzou a pokles jejich koncentrací po ní. Z hlediska vzniku a progrese aterosklerózy a vzniku kardiovaskulárních onemocnění jsou tedy hlavním specifikem žen již zmíněné estrogeny. Jejich hlavní účinky na kardiovaskulární systém byly opakovaně popsány v několika publikacích a mají především ateroprotektivní účinek [9]. Odhad hormonálního stavu a hladiny ochranných pohlavních hormonů je u žen založen především na poměrně snadno zjistitelných anamnestických datech – přítomnosti, či nepřítomnosti menstruačního krvácení. K přesnější definici menopauzy se stanovuje hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Jednou z nejčastěji používaných klasifikací k určení reprodukčního stavu žen, včetně menopauzy je klasifikace dle studie SWAN (Study of Women´s Health Across the Nation) [8], která je založena na době poslední menstruace, doplněné stanovením FSH. Menopauza je definována jako anamnéza posledního menstruačního krvácení před více než 365 dny při současně přítomné vyšší hladině FSH (> 40 IU/l), tedy poměrně jasnými kritérii.

Je však důležité si uvědomit, že z hlediska vztahu kardiovaskulárních onemocnění a menopauzy hrají velice důležitou úlohu dva tradiční kardiovaskulární rizikové faktory, které komplikují interpretaci účinku menopauzy na kardiovaskulární systém. Jedná se o kouření, které posunuje období menopauzy do mladších věkových skupin, opačně pak působí nadváha, která menopauzu oddaluje.

Jedním z velice citlivých období vzniku aterosklerotických změn u žen však může být přirozený přechod do menopauzy. Do nedávné doby nebyly právě tyto ženy ve většině studií analyzovány. Důvodem bylo rychlé, výrazné a většinou nepředvídatelné až „tobogánové“ kolísání hladiny pohlavních hormonů a faktorů s nimi spojených, což velice komplikuje možnost určení vlivu aktuálního hormonálního stavu na progresi aterosklerózy. Nicméně právě toto období je i dle našich analýz velice důležité, a bylo by tedy vhodné je přesněji definovat a sledovat [10]. Přechod do menopauzy je přitom možné zachytit v běžné klinické praxi anamnézou nepravidelného menstruačního cyklu provázeného často výraznými subjektivními obtížemi. Právě v tomto období také ženy často vyhledávají lékaře pro řadu subjektivních obtíží a zároveň jsou i vnímavější k doporučení režimových změn. Právě období přechodu do menopauzy je i dle našich analýz v observační longitudinální studii velice důležité pro vývoj rizika žen ve středním věku [10,11] a mohlo by být optimálním obdobím k intervenci rizikových faktorů. V naší práci jsme také zjistili výrazně vyšší citlivost arteriální stěny ke kouření (větší nárůst tloušťky intimy médie s věkem) u žen právě v přechodu do menopauzy [10]. U žen před, a dokonce i po menopauze takto silná závislost nalezena nebyla. Přechod do menopauzy by tedy skutečně mohl být kritickým obdobím pro rozvoj aterosklerotických změn a stav kardiovaskulárních rizikových faktorů právě v této periodě rozhoduje o akceleraci aterosklerotického procesu.

Diabetes mellitus je pak kardiovaskulárním rizikovým faktorem, jež zcela eliminuje ochranu žen v období před menopauzou a budeme se mu krátce věnovat z hlediska akcelerace aterosklerotických změn v následující kapitole.

Pacienti s diabetes mellitus

Není vůbec pochyb o tom, že diabetes mellitus 1. i 2. typu je jedním z nejsilnějších rizikových faktorů aterosklerotických změn. Navíc je jeho výskyt na populační úrovni doslova masivní [12], a to i díky narůstající nadváze a obezitě, nevhodnému stravování s vysokým obsahem jednoduchých/přidaných cukrů a nízké pohybové aktivitě. Právě vzhledem k masivnímu výskytu tohoto onemocnění se v klinické praxi setkáváme s pestrou skupinou pacientů i z hlediska přítomnosti dalších rizikových faktorů, jakými jsou hypertenze, dyslipidemie a kouření. Navíc je velice obtížné přesně stanovit i dobu expozice tomuto rizikovému faktoru na rozdíl například od kouření. U většiny dospělých při laboratorním zjištění vysoké glykemie, či dokonce při manifestaci komplikací typu diabetického kómatu víme téměř jistě, že onemocnění trvalo delší dobu, jejíž délku ovšem přesně neznáme. To zřejmě vedlo i k poměrně nepřesvědčivým výsledkům velkých klinických randomizovaných studií zaměřených na usilovnou metabolickou korekci diabetu. Nicméně hypolipemická terapie statiny a případně ezetimibem a opatrná korekce krevního tlaku přinášejí prospěch i pacientům v pokročilejších stadiích tohoto onemocnění [13], léčba fibráty by mohla bránit i rozvoji mikrovaskulárních komplikací [14]. Jak již však bylo zmíněno, především mladší pacienti s diabetes mellitus bez přítomnosti dalších zjistitelných kardiovaskulárních rizikových faktorů ve vysokém riziku nejsou a farmakologická léčba například statiny je v této populaci přinejmenším otázná. Řešením je nejspíše opět dobře načasovaná terapie základního onemocnění, tedy diabetes mellitus. Konkrétně je tedy ideální zachytit rizikové osoby v období, než se stanou skutečnými diabetiky. Například je zvažováno pacienty s již mírně zvýšenou či zvyšující se glykemií nalačno (> 5,6 mmol/l) okamžitě intenzivně intervenovat režimovými opatřeními, případně léčbou menšími dávkami metforminu. Jak se totiž ukázalo ve studii LookAHEAD ani poměrně intenzivní režimová opatření nemusí v již „zaběhlé“ populaci pacientů s diabetem dobře fungovat [15]. Bylo by velice výhodné mít jako u populace žen nějaký jednoduchý ukazatel, který by upozornil na riziko vzniku tohoto onemocnění. Jedním z nich může být například kombinace zvětšeného obvodu pasu (ženy > 88 cm, muži > 102 cm), mírně vyšší glykemie nalačno (> 5,6 mmol/l) a onemocnění diabetes mellitus či kardiovaskulárních onemocnění v rodinné anamnéze. Tyto údaje by bylo možné zjistit již v ambulancích praktických lékařů. Tedy dobře načasovaná prevence kardiovaskulárních příhod se v tomto případě překrývá s dobře načasovanou prevencí diabetes mellitus. Diabetes mellitus je v současnosti hlavním rizikovým faktorem renálního poškození a vzniku renální insuficience, které se budeme věnovat v následující kapitole.

Pacienti s renální insuficiencí

Kardiovaskulární příhody jsou hlavní příčinou morbidity a mortality v této populaci. Nicméně ne všechny kardiovaskulární příhody jsou aterosklerotického původu, často se jedná o arytmie. Navíc u pacientů s renální insuficiencí mají především v pozdějších fázích tohoto onemocnění cévní změny odlišný charakter od klasického aterosklerotického procesu. Spolehlivé hodnocení například komplikuje mediokalcinóza a snížená poddajnost tepen, které mohou výrazně ovlivnit další průběh cévního onemocnění na rozdíl od rizikových osob a pacientů s dobrou funkcí ledvin. Dalším komplikujícím faktorem je přítomnost řady tradičních rizikových faktorů aterosklerózy u většiny pacientů, především již diskutovaného onemocnění diabetes mellitus, ale i zvýšený systémový zánět, poruchy rovnováhy hlavních minerálů a řada dalších. Přes rozsáhlé postižení tepenného systému mají pacienti s renální insuficiencí často snížené vnímání subjektivních obtíží, především pro nižší výkonnost a často přítomnou diabetickou, případně uremickou neuropatii. Z hlediska účinnosti časného záchytu aterosklerotických změn navíc chybí spolehlivé údaje z klinických studií v této populaci, což má za následek značné rozpaky, pokud se jedná o optimální postup při sledování aterosklerotických změn a jejich ovlivnění [16]. Nicméně o konkrétním postupu u konkrétních pacientů je nutné rozhodovat již v současné době. Na přítomnost případné renální insuficience nelze „screenovat“ celou populaci a často jsou zachyceni pacienti již v pokročilejších fázích renální insuficience. Právě v tomto období má zřejmě zásadní význam důsledná kontrola krevního tlaku, případné přítomnosti diabetes mellitus, a především dyslipidemií k prevenci závažných kardiovaskulárních příhod v této populaci. V zásadě je doporučována agresivnější léčba statiny již časnějších stadiích renální insuficience; u pacientů léčených hemodialýzou již nemusí mít statiny na prevenci kardiovaskulárních příhod výrazný efekt. Terapie statiny má tedy zásadní význam před zařazením pacienta do hemodialyzačního programu. Tento postup je v zásadě zahrnut i do posledních doporučení zaměřených na kardiovaskulární prevenci u pacientů s renálním selháním [17–20].

Celkový závěr

Zásadní pro úspěšnou prevenci i léčbu je rozhodnout kdy pátrat po kardiovaskulárních rizikových faktorech a kdy je intervenovat. Na úrovni populace v případě doposud opomíjených žen velice pravděpodobně přinese úspěch, pokud budou ženy v přechodu do menopauzy poučeny o rizikových faktorech, a ještě lepší bude, pokud budou u nich tyto rizikové faktory spolehlivě stanoveny/změřeny. Obě předchozí akce ale ztrácejí smysl, pokud nebude následovat akce třetí, tedy odpovídající intervence těchto rizikových faktorů.

U pacientů trpících onemocněním diabetes mellitus a u pacientů v renální insuficienci je nutné pátrat po rizikových faktorech vždy a v jakémkoli stadiu. V případě diabetes mellitus je vhodné zachytit rizikové osoby již při zvýšených hladinách glykemie nalačno a v případě neúspěchu intervence faktorů životního stylu zvážit v této populaci léčbu menší dávkou metforminu, zvláště v případě přítomnosti smíšené dyslipidemie.

U pacientů s renální insuficiencí je zásadní razantní léčba statiny již v jejích dřívějších stadiích, tedy jistě před případným zařazením do hemodialyzačního programu. Kromě agresivní terapie rizikových faktorů u rizikových osob má tedy zásadní význam i její načasování.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR č. NT 14008–3/2013.

doc. MUDr. Jan Piťha, CSc.

japi@ikem.cz

Laboratoř pro výzkum aterosklerózy, Centrum experimentální medicíny, IKEM

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 16. 1. 2016

Přijato po recenzi 25. 1. 2016