Jak předcházet nealkoholovému ztukovatění jater?

Nealkoholové ztukovatění jater (NAFLD) označuje spektrum jaterních onemocnění se zvýšeným ukládáním tuků v játrech, tj. hromaděním lipidů ve více než 5 % hepatocytů. Rozlišuje se samotná steatóza, tj. nealkoholové ztukovatění jater (NAFL), od nealkoholové steatohepatitidy (NASH), sekundární steatózy a ztukovatělé jaterní cirhózy. NASH je histologická diagnóza charakterizovaná přítomností smíšeného buněčného zánětlivého infiltrátu v jaterních lalůčcích a poškozením jater v podobě buněčného zduření (balonková degenerace) na podkladě steatózy. Pro rozlišení alkoholového ztukovatění jater nebo smíšené formy se předpokládá denní prahová hodnota alkoholu > 10 g/den u žen a > 20 g/den u mužů. Prahová dávka pro hepatotoxickou konzumaci alkoholu se u jednotlivých osob liší, ale pokud denní spotřeba alkoholu tuto hranici překročí, nelze alkoholové ztukovatění jater s jistotou vyloučit.

 

Nealkoholové postižení jater při steatóze (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) zahrnuje široké spektrum onemocnění jater od stadia steatózy přes fibrózu až do jaterní cirhózy. V současnosti je považováno za jaterní komplikaci metabolického syndromu a představuje celosvětově nejčastější jaterní onemocnění (s prevalencí asi 30 % v dospělé populaci). Jaterní cirhóza v důsledku nealkoholové steatohepatitidy (NASH) se stala druhou nejčastější indikací k transplantaci jater, přičemž se očekává, že v blízké budoucnosti předčí všechny ostatní indikace. Ke zvrácení tohoto nepříznivého trendu je nutné zvýšit povědomí lékařské i laické veřejnosti o tomto stavu a současně dále hledat a aplikovat nové a účinné léčebné postupy.

 

Terminologie

V roce 2020 byl navržen termín „metabolická dysfunkce spojená s tukovým onemocněním jater (MAFLD)“ jako označení tukového onemocnění jater souvisejícího se systémovou metabolickou dysregulací. Změna názvu z nealkoholového ztukovatění jater (NAFLD) na MAFLD je motivována možností využití jednoduchých kritérií, která mají umožnit snadnou diagnostiku jaterního onemocnění. Potenciálním přínosem klasifikace MAFLD je možná identifikace rizikových onemocnění a odhad jejich prognózy včetně rizika jaterní a mimojaterní mortality a přidružených stavů. Někteří autoři zdůrazňují, že MAFLD je spojeno s menší mírou stigmatizace nemocných. V tomto sdělení se však budeme držet stávající terminologie.

 

Diagnostika

NAFLD je definováno jako ztukovatění jaterní tkáně, které je prokázáno zobrazovacími metodami nebo histologicky. Současně by měly být vyloučeny ostatní příčiny ztukovatění jater, jako jsou nadměrná konzumace alkoholu, vliv medikace nebo některé choroby metabolismu. NAFLD je v naprosté většině případů spojeno s výskytem metabolického syndromu nebo jeho jednotlivých složek (abdominální obezita, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie a arteriální hypertenze).

NAFLD se přesto však může vyvinout i u pacientů s normální hmotností (tzv. „lean NAFLD“, přibližně 20 % případů, BMI = 18,5–24,9 kg/m²). Předpokládá se, že tito pacienti mají menší zánětlivou aktivitu, a tedy lepší prognózu.

Jak již bylo zmíněno, etiologicky se na NAFLD podílí nejvíce obezita s metabolickým syndromem.

Dalšími možnými příčinami jsou některé léky (amiodaron, glukokortikoidy, nifedipin a diltiazem, tamoxifen, syntetické estrogeny, antiretrovirová terapie). Mezi vzácnější příčiny patří syndrom polycystických ovarií, operace zažívacího traktu v anamnéze (jejunoileální bypass, stav po resekci tenkého střeva, pan kreatoduodenektomie), úplná parenterální výživa. V rámci diferenciální diagnostiky je nutno pátrat i po některých dalších stavech (m. Wilson, m. Crohn, celiakie).

Na možnost celiakie by měla upozornit přítomnost pokročilého NAFLD u štíhlých jedinců, především v případě atypického průběhu je potřebné pomýšlet i na střádavé choroby (m. Gaucher, nemoc ze střádání esterů cholesterolu [cholesteryl ester storage disease – CESD] aj.).

 

Neinvazivní skórovací systémy

Je zřejmé, že spolehlivé odlišení nealkoholového a alkoholového poškození jater je prakticky nemožné. Pro odlišení NAFLD od alkoholového onemocnění jater (ALD) nebo smíšené formy by měl být použit denní limit čistého alkoholu 10 g pro ženy a 20 g pro muže. Mnoho nemocných však pochopitelně množství konzumovaného alkoholu zkresluje a citlivost na alkohol je individuální.

V současnosti je NAFLD děleno do tří stadií založených na histologických změnách (Tab. 1 a 2).

S ohledem na minimální terapeutické konsekvence se jaterní biopsie provádí jen v minimu případů. Proto byla vyvinuta i různá neinvazivní skóre, jako například skóre fibrózy NAFLD (www.inanutshell.ch/en/digital-doctors-bag/nafld-fibrose-score) nebo Fibróza-4 (FIB-4) index pro jaterní fibrózu (www.mdcalc.com/fibrosis-4-fib-4-index-liver-fibrosis) (Tab. 3).

 

Patofyziologie

Patogeneze NAFLD a progrese nealkoholické steatózy (NAFL) do NASH není dosud zcela objasněna. Především dochází ke zvýšenému ukládání triglyceridů a volných mastných kyselin v hepatocytech a ke zvýšené lipogenezi v játrech (Obr. 1). Tyto procesy jsou vyvolány inzu­linovou rezistencí a hyperinzulinemií. Zdá se, že progrese do NASH s charakteristikami zánětu, poškození buněk a rozvoje fibrózy je způsobena více „zásahy“. Oxidační stres, peroxidace lipidů, endotoxiny, cytokiny, mitochondriální dysfunkce a střevní mikrobiom hrají roli a lze je označit za spouštěče progrese do NASH.

 

Vyšetření u NAFLD

Neinvazivní vyšetření

• Přítomnost metabolického syndromu: predikce steatózy → eventuálně následně biopsie jater.
• Skóre jako NFS, FIB-4, jaterní elastografie, magnetická rezonance – predikce pokročilé fibrózy → eventuálně následně jaterní biopsie.
• Sérový feritin a saturace železem: pokud jsou vysoké, jsou markerem možného poškození jater a/nebo hemochromatózy (homozygot nebo heterozygot mutace C282Y HFE) → eventuálně následně biopsie jater.

Vysoké titry autoprotilátek v séru ve spojení s dalšími znaky svědčícími pro autoimunitní onemocnění jater (> 5násobek horního limitu aminotransferáz, patologická elektroforéza [ELFO] nebo vysoký poměr celkové bílkoviny k albuminu) > vyšetření na autoimunitní onemocnění jater.

K vyšetřovacímu postupu patří zhodnocení přítomnosti běžně přidružených komorbidit (centrální obezita, hypertenze, dyslipidemie, diabetes nebo inzulinová rezistence, hypotyreóza, syndrom polycystických ovarií, obstrukční spánková apnoe), a především v případě nejasností či atypického průběhu po dalších možných komorbiditách, jako jsou střádavé choroby, celiakie apod.

Algoritmus vyšetřovacího programu při náhodném zjištění jaterní steatózy je uveden na obrázku 2.

 

Klinický obraz

U NAFL (prosté steatózy) obvykle chybějí potíže, u NASH jsou nespecifické potíže asi v 50 % (tlaky v pravém pod­žebří, dyspepsie).

 

Průběh a prognóza

NAFL může být reverzibilní a obvykle nemá žádnou nebo má mírnou progresi onemocnění. NAFL může u 5–20 % pa­cientů přejít v NASH. Zdá se, že při vzniku NASH hrají roli genetické složky, faktory životního prostředí a výživy a metabolický syndrom. NASH může přejít v cirhózu u 10–20 % pacientů s rozvojem fibrózy. Přirozený průběh NAFLD je ovlivněn životním stylem, zejména dietou a fyzickou aktivitou. Kouření je u NAFLD spojováno s pokročilou jaterní fibrózou. Normalizace nebo snížení tělesné hmotnosti může vést k reverzibilitě NAFLD a redukci fibrózy u NASH.

Pacienti s NASH mají zvýšenou úmrtnost ze všech příčin, přičemž malignity a kardiovaskulární onemocnění jsou na prvním, resp. druhém místě příčin úmrtí před onemocněními souvisejícími s játry. Pacienti s relevantní fibrózou vykazují zvýšenou úmrtnost z jaterních příčin.

U pacientů s NAFLD je zvýšené riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Toto riziko je zvýšené zejména u pacientů s cirhózou, ale rozvoj HCC byl zjištěn i u pacientů s necirhotickými játry. Zdá se, že důležitou roli v riziku HCC hraje inzulinová rezis­tence a také zánět a změny adipokinů a faktorů angiogeneze.

 

Laboratorní a zobrazovací nález

NAFLD nelze diagnostikovat na základě specifických laboratorních parametrů. V laboratoři lze často pozorovat zvýšení jaterních transamináz (ALT, AST), zejména izolované zvýšení ALT. Jaterní transaminázy však mohou být i normální. Kromě trans­amináz by měly být stanoveny parametry cholestázy (GMT – ga ma-glutamyltransferáza, alkalická fosfatáza, bilirubin) a pro doplňkovou diagnostiku by měl být vyšetřen metabolický rizikový profil – lipidogram (triglyceridy, cholesterol, HDL-, LDL-cholesterol) glykemie nalačno a HbA_1C.

Měly by být vyloučeny jiné hepatopatie, zejména virová hepatitida, autoimunitní onemocnění jater, Wilsonova choroba nebo jiné příčiny vedoucí k sekundární steatóze.

Často je pozorováno zvýšení sérového feritinu, avšak bez základního zvýšeného ukládání železa. Pokud je zároveň zvýšená saturace transferinu, je třeba vyloučit hemochromatózu.

Sonografie břicha je diagnostickou zobrazovací metodou volby u NAFLD. Jaterní tukovou degeneraci lze diagnostikovat podle zvyšující se echogenity jaterního parenchymu a s narůstající tukovou degenerací dochází k útlumu signálu parenchymu. U těžké a středně těžké steatózy je dobrá senzitivita (85 %) se specificitou 94 %. U mírné/lehké steatózy je však senzitivita a specificita výrazně horší. Rozlišení mezi NAFL a NASH nelze ultrazvukem provést a nelze s jistotou určit stadium fibrózy. CT diagnostika není primárním diagnostickým testem NAFLD. Spektroskopie magnetickou rezonancí (MRS) může přesně kvantifikovat obsah tuku v játrech, ale tato technika se zatím v klinické praxi nepoužívá.

K neinvazivnímu měření fibrózy lze použít techniky elastografie ve smykové vlně, např. FibroScan, ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse), SSI (SuperSonic Imagine). U pacientů s NAFLD lze dosáhnout dobré diagnostické přesnosti pro detekci významné fibrózy i jaterní cirhózy. Při použití měření FibroScan byla vyvinuta speciální sonda XL pro obézní pacienty (BMI > 30 kg/m²). Díky další funkci v přístrojích FibroScan je možné kvantifikovat také obsah tuku v játrech.

V případě přítomnosti cirhózy NASH nebo histologicky potvrzené NASH by měl být proveden 6měsíční screening HCC formou sonografie břicha a v případě potřeby stanovení AFP (alfa-1-fetoprotein v séru).

Spolehlivé odlišení NAFL pokročilejších stadií lze provést pouze histologicky, tj. jaterní biopsie je stále diagnostickým zlatým standardem. Pro hodnocení jaterní histologie jsou k dispozici různé skórovací systémy specifické pro NAFLD. Tukovou degeneraci, zánět a zduření jaterních buněk (balonkování) lze hodnotit semikvantitativně pomocí výše uvedených skóre.

 

Zvláštní skupiny pacientů

U pacientů s NASH s normální hmotností hraje genetická predispozice zřejmě větší roli než u obézních pacientů. V současné době byly popsány genetické polymorfismy pro protein 3 obsahující fosfolipázovou doménu podobnou patatinu (PNPLA3) a apolipoprotein C3 (APOC3). Na druhou stranu lze u pacientů s NAFLD s normálním BMI často pozorovat krátkodobé zvýšení hmotnosti. Doporučení pro terapii těchto pacientů zahrnuje také změnu životního stylu s vyváženou stravou a zvýšením fyzické aktivity a mírné snížení hmotnosti.

V rámci diferenciální diagnostiky u těchto nemocných je nutno zvažovat, jak již bylo uvedeno, i různé jiné komorbidity jako např. střádavé choroby, celiakii apod.

Akutní ztukovatění jater (AFLP) se obvykle vyskytuje v posledním trimestru a je spojeno s poškozením mitochondrií vedoucím k rozvoji ztukovatění jater, které je spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou matky a dítěte. Jedinou terapeutickou možností je urgentní ukončení těhotenství.

U HELLP syndromu, závažné komplikace preeklampsie, se kromě periportální a parenchymové nekrózy rozvíjí také ztukovatění jater.

 

Terapie

Léčebné možnosti NAFLD a NASH jsou v současné době omezeny především na dietní opatření a úpravu životního stylu. Nejúčinnější léčbou je redukce hmotnosti a intenzivní úprava životního stylu se zvýšenou fyzickou aktivitou, která prokazatelně zlepšuje histologické nálezy. Zvýšení fyzické aktivity na přibližně 200 minut týdně při střední intenzitě vedlo v randomizované kontrolované studii během 48 týdnů ke snížení hmotnosti o 9 % a k významnému zlepšení steatózy a nekroinflamace v jaterní histologii.

Zlepšení a léčba jednotlivých složek metabolického syndromu jsou prvořadé. Snížení inzulinové rezistence je spojeno se zlepšením profilu kardiovaskulárního rizika, a má tak pozitivní dopad na přežití. Snížení hmotnosti o ≥ 9 % by mohlo vést ke zlepšení jaterní histologie, zejména steatózy, lobulárního zánětu, balonové degenerace a skóre aktivity NAS ve studiích. Histologicky však zatím nebylo prokázáno žádné snížení fibrózy při redukci hmotnosti dietou. Doporučuje se trvalé snižování hmotnosti s cílovou hodnotou 0,5–1,0 kg/týden.

Pravidelná fyzická aktivita snižuje riziko NAFLD. Tato fyzická aktivita může mít podobu vytrvalostního nebo silového tréninku. Zdá se, že konzumace kávy je spojena s nižším rizikem vzniku NAFLD a má protektivní účinek na progresi do fibrózy u stávající NASH.

K adjuvantní terapii NAFLD jsou často užívány esenciální fosfolipidy, které tvoří buněčné a subcelulární dvojité membrány a regulují jejich tekutost a biologickou aktivitu. Některé molekulární složky esenciálních fosfolipidů jsou schopny nahradit poškozené části membrán jaterních buněk (hepatocytů) a tímto způsobem mohou zlepšit regenerační schopnost jater a fluiditu a funkci plazmatických membrán hepatocytů. Esenciální fosfolipidy vykazují antioxidační, anticholestatické, pro tizánětlivé, antifibrotické a regenerační vlastnosti při zcela zanedbatelných nežádoucích účincích. Díky svým pozitivním účinkům na složení a funkce membrán urychlují esenciální fosfolipidy jak zlepšení nebo normalizaci subjektivních příznaků, tak i patologických, klinických a biochemických nálezů, nálezů na zobrazovacích metodách včetně histologických nálezů. Léčba esenciálními fosfolipidy je proto odůvodněnou součástí léčby společně s využitím dalších nefarmakologických léčebných prostředků.

Metformin jako perorální antidiabetikum nemá žádný pozitivní vliv na vývoj histologického nálezu, ale zdá se, že má příznivý vliv na redukci rizika HCC. Zdá se, že pioglitazon má příznivý vliv na jaterní histologii, ale v současné době není doporučen pro léčbu NASH kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Vitamin E, který má pozitivní vliv na jaterní histologii u nediabetiků, byl doporučen v amerických doporučeních (AASLD) u vybraných pacientů, ale nikoli  v evropských doporučeních.

Inhibitory SGLT2 mohou přispět k  léčbě NAFLD/NASH tím, že snižují inzulinovou rezistenci a zlepšují kontrolu glykemií, čímž snižují akumulaci jaterního tuku a zánět, přesto se jejich přesný mechanismus potenciální redukce ­NAFLD v této souvislosti stále zkoumá.

K podrobnostem o dalších uvažovaných farmakologických modalitách odkazujeme na aktuální přehledovou literaturu.

Je třeba rovněž zmínit nutnost vysazení či pečlivého posouzení nutnosti rizikové medikace, popř. volby bezpečnějších alternativ (např. nahrazení amiodaronu betablokátory či nefarmakologickou léčbou srdeční arytmie).

Na trhu je k dispozici i řada přípravků s údajným hepatoprotektivním efektem (např. nízkodávkovaný silymarin v kombinaci s vitaminy B). Užívání těchto přípravků není neškodné: nemocní mají dojem, že činí maximum pro léčbu one mocnění jater, a obvykle rezignují na nepopulární režimová opatření.

 

Role ultrazpracovaných potravin

Významnou patofyziologickou příčinou rostoucí prevalence metabolických onemocnění – zvláště v některých socioekonomických skupinách – je dramatická proměna globálního potravinového systému s rychlým nárůstem spotřeby ultrazpracovaných potravin (UPF). Těmi jsou průmyslové receptury levných složek z vysoce výnosných plodin (jako je rafinovaný cukr a fruktóza, škrob, olej, bílkovinné izoláty) a zbytky intenzivní živočišné zemědělské produkce které jsou vysoce energeticky vydatné kvůli podílu celkového tuku, nasycených tuků a trans­mastných kyselin v kombinaci s nízkým obsahem vlákniny a chudým profilem mikronutrientů. Od zpracovaných potravin je lze odlišit díky dodatečnému chemickému vylepšení pomocí konzervačních látek, emulgátorů a umělých sladidel, jejichž cílem je prodloužit trvanlivost a chutnost. Patří mezi ně takové potraviny, jako jsou cukrovinky, nápoje s vysokým obsahem cukru a „hotová jídla do mikrovlnné trouby“, které tvoří přibližně polovinu denního příjmu energie u západní populace. Jejich nízké výrobní náklady, které kontrastují s vyššími relativními náklady na minimálně zpracované potraviny, jsou příčinou vysoké míry spotřeby UPF na celém světě, zejména v domácnostech s nízkými příjmy. Dalším nepříznivým faktorem je, že jejich konzumace podporuje začarovaný kruh progrese metabolického onemocnění dalším zvyšováním kalorického příjmu a postupným zvyšováním tělesné hmotnosti.

Kromě nízké výživové hodnoty podporují technologické úpravy UPF tvorbu škodlivých sloučenin v potravinách (např. AGEs – produkty pozdní glykace). Nesčetné přídatné látky v UPF stimulují zánět, poruchy funkce jater a metabolický syndrom.

Nepříznivá role UPF se pochopitelně neomezuje jen na onemocnění jater a metabolická onemocnění. Rizika plynoucí z vysokého příjmu UPF se týkající např. i pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kde je problémem mj. vysoký obsah fosfátu v těchto recepturách. Přetížení fosforem vede k progresi minerálové a kostní nemoci při CKD (CKD-MBD).

 

Závěr

S rostoucí prevalencí obezity je nyní NAFLD v populaci se západním způsobem života nejčastějším chronickým onemocněním jater. Přesto je tento stav poddiagnostikován nebo mylně považován za benigní nález. Rizikové pacienty lze identifikovat zhodnocením klinického obrazu, sonografie (v případě potřeby s elastografií) a validovaných rizikových skóre.

Steatóza jater nebo steatohepatitida může být vyvolána řadou onemocnění nebo příčin.

Příčina však není vždy jasná. NAFLD se může vyskytnout i u jedinců s normální hmotností (BMI <  25 kg/m² u dospělých nebo percentilový ekvivalent u dětí a dospívajících). Nealkoholová steatohepatitida (NASH) může vést k jaterní fibróze až cirhóze a způsobit hepatocelulární karcinom (HCC) nebo méně často intra­hepatální cholangiokarcinom (iCCa).