Populační farmakokinetický model u pacientů s von Willebrandovou nemocí

Úvod

Von Willebrandova nemoc (vWD) je nejčastěji se vyskytující vrozenou krvácivou chorobou s odhadovanou prevalenci mezi 0,6 a 1,3 %. Pacienti s vWD mohou mít různé krvácivé projevy související s kvantitativním či kvalitativním deficitem von Willebrandova faktoru (vWF).

Léčba vWD je obvykle jen epizodická při krvácení nebo v období okolo operačního výkonu, kdy je potřeba dočasně normalizovat či téměř znormalizovat hladiny vWF a také koagulačního faktoru VIII (FVIII). Terapeutické zvýšení hladin obou faktorů lze dosáhnout u lehčích forem onemocnění například podání desmopresinu, v případě jeho neefektivity či kontraindikace pak podáním koncentrátu vWF/FVIII. Většina koncentrátů připravených z plazmy obsahuje jak vWF, tak i FVIII v různých poměrech. Při delším podávání těchto koncentrátů dochází k akumulaci FVIII a hypotetickému zvýšení rizika protrombogenního stavu.

Nedávno publikované studie ukázaly, že pacienti s vWD dostávající koncentrát vWF/FVIII HaemateP (poměr vWF : FVIII odpovídá 2,4 : 1), mohou mít měřené hladiny obou faktorů mimo požadované hodnoty. Možným řešením může být využití farmakokinetického (PK) modelu, který by pomohl optimalizovat dávkování.

Vývoj populačního PK modelu

Nizozemští odborníci vyvinuli integrovaný populační farmakokinetický model, který bere v úvahu jak aktivitu vWF (vWF:Act), tak i FVIII. K výpočtům použili hladiny vWF a FVIII od 118 pacientů ve věku od 1 roku do 82 let, kteří podstoupili 174 operací a u nichž bylo k dispozici 695 měřených hladin vWF:Act a 894 hladin FVIII. Hladiny byly měřeny v perioperačním schématu podávání v různých časech. Nejprve byla analyzována populační kinetika jednotlivých faktorů zvlášť, pak byla do výpočtu začleněna i jejich interakce (vliv vWF na clearance FVIII). Model počítal také s různými analytickými metodami stanovení vWF.

Průměrná perioperační hladina vWF:Act 1,23 IU/ml snížila clearance FVIII ze 460 na 264 ml/hod za prodloužení poločasu FVIII ze 6,6 na 11,4 hod. V přítomnosti vWF tedy byla jednoznačně snížená clearance FVIII, což vedlo k prodloužení jeho poločasu. Toto zjištění potvrzuje v praxi měřené vyšší hladiny FVIII po opakovaném podání koncentrátu.

Klinická aplikace − popis případu

Autoři také otestovali svůj model na klinické situaci 33letého pacienta s vWD a plánovanou operací kotníku. V období 1–4 dní před zákrokem byla u pacienta celkem 4× stanovena hladina vWF:Act a FVIII před podáním definované dávky koncentrátu a po něm. 6. den se uskutečnil zákrok. Lékaři použili perioperační protokol pro podávání koncentrátu dle guidelines, tj. iniciálně 50 IU/kg a následně 25 IU/kg každých 12 hodin. U pacienta pak byly naměřeny nižší hladiny vWF:Act, než guidelines doporučují pro první 2 dny po operaci. Hladina FVII byla optimální, ale v průběhu podávání se dále zvyšovala.

Výzkumníci následně využili data naměřená v předoperačním období u tohoto pacienta a s pomocí nově vyvinutého modelu navrhli individuální dávkovací režim. Vypočítané výsledné hladiny obou faktorů potom byly po celé sledované pooperační období optimální a nedocházelo ani ke kumulaci FVIII.

Závěr

Dle autorů nově vyvinutý model adekvátně popisuje farmakokinetiku vzájemně interagujících vWF:Act i FVIII. Klinické použití modelu by mohlo pomoci přesnějšímu dávkování koncentrátu s poměrem 2,4 : 1 využívaného v rámci perioperační péče u pacientů von Willebrandovou nemocí. S jeho využitím by bylo možné lépe dosáhnout doporučovaných hladin vWF:Act i FVIII, a potenciálně tedy zlepšit kvalitu života těchto nemocných i nákladovou efektivitu léčby.

(eza)

Zdroj: Bukkems L. H., Heijdra J. M., de Jager N. C. B. et al. Population pharmacokinetics of the von Willebrand factor–factor VIII interaction in patients with von Willebrand disease. Blood Adv 2021 Mar 9; 5 (5): 1513–1522, doi: 10.1182/bloodadvances.2020003891.