Farmakokinetika koncentrátů pro léčbu von Willebrandovy nemoci

Experimentální studie

Studie provedená u králíků hodnotila údolní a vrcholovou koncentraci FVIII a další farmakokinetické parametry při opakovaném podávání koncentrátů s vyšším a nižším poměrem mezi vWF a FVIII.¹ Zvířata byla randomizována k podávání opakovaných infuzí koncentrátů s vysokým či nízkým poměrem vWF/FVIII ve 4hodinových intervalech v dávce odpovídající 150 UI/kg (síla stanovená podle aktivity ristocetin-kofaktoru − vWF:RCo). Po každé infuzi byla měřena údolní plazmatická hladina FVIII a vWF. Průměrná údolní koncentrace FVIII po podání první infuze koncentrátu s nízkým poměrem vWF/FVIII činila 50,6 IU/dl a v případě koncentrátu s vysokým poměrem vWF/FVIII 31,8 IU/dl (p < 0,001). Údolní hladina FVIII po dalších infuzích v obou skupinách progresivně stoupala. Po poslední infuzi byla údolní hladina FVIII stále významně vyšší při podávání koncentrátu s nízkým poměrem vWF/FVIII (167 IU/dl) než při podávání koncentrátu s vysokým poměrem vWF/FVIII (100 IU/dl; p = 0,002). Průměrná kumulativní expozice FVIII měřená jako plocha pod křivkou plazmatické koncentrace byla o 84 % vyšší u zvířat s koncentrátem s nízkým poměrem vWF/FVIII. Biologický poločas se mezi přípravky nelišil.

K podobným výsledkům došla experimentální práce, která porovnávala podání těchto 2 koncentrátů u myší.² Myši s deficitem vWF dostávaly opakované infuze koncentrátu s různými poměry vWF/FVIII v dávce 150 IU/kg vWF:RCo s odstupem 3 hodin. Po každé infuzi byla stanovena údolní hladina vWF a FVIII. Po první infuzi byla průměrná údolní hladina FVIII o 82 % vyšší při použití koncentrátu s nízkým poměrem vWF/FVIII (31,7 IU/dl) než při použití koncentrátu s vysokým poměrem těchto koagulačních faktorů (17,4 IU/dl; p = 0,017). Údolní hladina FVIII po dalších infuzích významně stoupala u zvířat s aplikací koncentrátu s nízkým poměrem vWF/FVIII (p < 0,001), ale nikoliv u zvířat dostávajících koncentrát s vysokým poměrem vWF/FVIII (p = 0,058). Po poslední infuzi dosáhla údolní hladina FVIII ve skupině s koncentrátem s nízkým poměrem vWF/FVIII 55,1 IU/dl v porovnání s 30,2 IU/dl ve skupině s koncentrátem s vysokým poměrem vWF/FIII (p < 0,001). Údolní hladina vWF se mezi skupinami nelišila.

Tyto studie provedené u zvířat naznačují, že nadměrné expozici FVIII lze předejít používáním koncentrátů s vysokým poměrem mezi vWF a FVIII.^{1, 2}

Klinická studie

U lidí porovnávala farmakokinetiku obou koncentrátů prospektivní randomizovaná stude se zkříženým uspořádáním.³ Zařazeno do ní bylo 22 pacientů s vrozenou von Willebrandovou nemocí. Pacienti byli randomizováni k podání jedné i.v. dávky koncentrátu s vysokým či nízkým poměrem vWF/FVIII v dávce odpovídající 40 IU/kg vWF:RCo. Po 7denní vymývací fázi dostali titíž pacienti druhý koncentrát. Po každé aplikaci následovala řada testů ke stanovení koagulačních faktorů. Farmakokinetika byla hodnotitelná u 20 pacientů. 

Výsledky ukázaly srovnatelný terminální biologický poločas i úpravu hladiny vWF měřenou vWF:RCo po podání dávky. Po podání koncentrátu s nízkým poměrem vWF/FVIII srážecí aktivity vWF:RCo i FVIII po dosažení vrcholu paralelně klesaly v čase, zatímco po podání koncentrátu s vysokým poměrem vWF/FVIII byla dosažená vrcholová aktivita FVIII nižší a během prvních 24 hodin vykázala plató, než začala klesat. Autoři došli k závěru, že farmakokinetický profil koncentrátu s nízkým poměrem vWF/FVIII (1 : 1) může usnadňovat dávkování přípravku a laboratorní monitorování pacientů s touto substituční léčbou.

Závěr

Tyto studie přinášejí informace o některých aspektech substituční léčby von Willebrandovy choroby vyplývající z farmakokinetiky přípravků s různým poměrem vWF/FVIII.

(zza)

Zdroje:
1. Raquet E., Stockschläder M., Dickneite G. Repeated infusions of VWF/FVIII concentrate: impact of VWF:FVIII ratio on FVIII trough and peak levels in a rabbit model. Haemophilia 2011; 17 (5): 808−814, doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02603.x. 
2. Raquet E., Stockschlaeder M., Mueller-Cohrs J. et al. Utility of a high VWF: FVIII ratio in preventing FVIII accumulation: a study in VWF-deficient mice. Blood Coagul Fibrinolysis 2015; 26(5): 515−521, doi: 10.1097/MBC.0000000000000269. 
3. Kessler C. M., Friedman K., Schwartz B. A. et al.; Wilate PK Study Investigators. The pharmacokinetic diversity of two von Willebrand factor (VWF)/factor VIII (FVIII) concentrates in subjects with congenital von Willebrand disease. Results from a prospective, randomised crossover study. Thromb Haemost 2011; 106 (2): 279−288, doi: 10.1160/TH11-02-0057.