Aktuální doporučení pro diagnostiku von Willebrandovy choroby

Úvod

Von Willebrandova choroba (vWD) je nejčastějším vrozeným onemocněním srážlivosti krve. Jedná se o heterogenní skupinu chorob, které jsou rozděleny do 3 základních typů:

• Typ 1 vWD představuje přibližně 30 % případů. Je způsoben parciálním kvantitativním nedostatkem von Willebrandova faktoru a většinou se manifestuje mírnými mukokutánními krvácivými projevy.
• Typ 2 vWD představuje přibližně 60 % případů. Je způsoben kvalitativním defektem von Willebrandova faktoru a dále se dělí do 4 subtypů (2A, 2B, 2M, 2N). Typy 2A a 2M se většinou projevují mírnými až středně závažnými mukokutánními krvácivými projevy. Typ 2B má obdobné projevy, ale u pacientů je současně přítomná trombocytopenie, která může projevy zhoršovat. Typ 2N může klinickými projevy imitovat lehkou hemofilii typu A.
• Typ 3 vWD představuje méně než 10 % celkových případů. Je způsoben kompletní kvantitativní deficiencí von Willebrandova faktoru a projevuje se závažným krvácením v mukokutánní a muskuloskeletální oblasti.

Pro nastavení správné terapie je tak zapotřebí diagnostikovat nejen samotné onemocnění, ale také typ kvalitativního či kvantitativního defektu von Willebrandova faktoru.

Anamnéza a klinické projevy

V anamnéze je třeba pátrat po přítomnosti onemocnění v rodině. Přenos vWD je autosomálně dominantní (typ 2B a 2M a typicky také typ 1 a 2A) a autosomálně recesivní (2N a 3, může být také typ 1 a 2A). Většina nemocných má pozitivní rodinnou anamnézu, podíl případů vzniklých de novo není znám. Pozitivní rodinná anamnéza nemusí být přítomná u jedinců s hladinou von Willebrandova faktoru v rozmezí 30–50 IU/dl v důsledku nekompletní penetrance a variabilní expresivity.

Důležitý je také vznik prvních krvácivých projevů. Pokud se první projevy objeví u osoby starší 40 let bez předchozích krvácivých projevů, může se jednat o získaný von Willebrandův syndrom, což je sekundární onemocnění hemostázy způsobené řadou příčin, například lymfoproliferativním, autoimunitním, endokrinním či onkologickým onemocněním.

V rámci klinických projevů by mělo vzniknout podezření na onemocnění vWD u osoby s excesivními mukokutánními krvácivými projevy, mezi něž patří tvorba hematomů bez zjevného traumatu, prolongovaná a rekurentní epistaxe, krvácení z dásní po čistění zubů nebo prolongované krvácení dásní po extrakci zubů nebo dentální hygieně, menoragie (obzvláště od menarché), prolongované krvácení po chirurgickém výkonu, úrazu či porodu a gastrointestinální krvácení.

Laboratorní diagnostika

Definitivní diagnóza vWD je stanovena pomocí klinického vyšetření a laboratorních vyšetření a/nebo genetického vyšetření. Mezi screeningové testy patří stanovení krevního obrazu, aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) a protrombinového času. V krevním obrazu nemusejí být patrné žádné abnormality, u jedinců s vWD může být přítomna mikrocytová anémie z nedostatku železa a u některých subtypů (typicky 2B) také trombocytopenie. Hodnoty aPTT jsou často normální; prodloužené jsou při poklesu koncentrace koagulačního faktoru VIII pod 30–40 IU/dl, což může nastat u závažného typu 1, typu 2N nebo typu 3. Protrombinový čas je u pacientů s vWD normální. Další vyšetření, jako analýza destičkových funkcí (např. PFA-100), mohou být také využívána, ale u osob s mírnými krvácivými projevy nemají dostatečnou senzitivitu.

Důležitou součástí laboratorní diagnostiky je stanovení specifických faktorů hemostázy. Tyto testy by měly být provedeny i u osob se suspektními klinickými projevy a negativitou screeningového laboratorního vyšetření. Mezinárodní společnost pro trombózou a hemostázu (ISTH) doporučuje testování aktivity ristocetinového kofaktoru, vazby von Willebrandova faktoru na rekombinantní faktor GPIBα, množství antigenu von Willebrandova faktoru, koagulační aktivity FVIII. V případě abnormality některého z testů lze k identifikaci subtypů vWD provést analýzu multimerů von Willebrandova faktoru (typ 2), ristocetinem indukovanou agregaci destiček (typ 2B) nebo vazbu von Willebrandova faktoru na kolagen (odlišení typu 1 a 2).

Genetické vyšetření

V rámci genetického vyšetření lze provést sekvenční analýzu von Willebrandova faktoru s následnou analýzou delece či duplikace, pokud primární vyšetření neodhalí patologii. Primární vyšetření v podobě sekvenční analýzy odhalí 80–90 % probandů s patogenetickou variantou von Willebrandova faktoru, v následné analýze je podle typu vWD odhaleno 6 % (typ 1), 0,2 % (typ 2) a 3,7 % (typ 3) probandů. Další možností je provedení multigenového panelu, který obsahuje také testování dalších podobných onemocnění, jež je potřeba vyloučit v rámci diferenciální diagnostiky. Poslední možností je komplexní vyšetření genomu.

Závěr

Diagnostika von Willebrandovy choroby pacientů se suspektními klinickými projevy a popřípadě pozitivní rodinnou anamnézou sestává z laboratorního a/nebo genetického vyšetření, přičemž díky těmto metodám lze chorobu nejenom diagnostikovat, ale také odlišit typ krvácivého onemocnění, což je důležité pro další sledování a terapii nemocných.

(holi)

Zdroj: Goodeve A., James P. von Willebrand Disease [updated 2017 Oct 5]. In: Adam M. P., Ardinger H. H., Pagon R. A. et al. (eds.). GeneReviews^®. University of Washington, Seattle, 1993–2021.