Glifloziny úspěšně léčí diabetes mellitus 2. typu i srdeční selhání

Kardiomyopatie a srdeční selhání u diabetiků

Diabetická kardiomyopatie je definovaná jako přítomnost diastolické nebo systolické dysfunkce u pacienta s diagnózou DM2 a současně bez přítomnosti jiných možných příčin kardiomyopatie (ischemická choroba srdeční, hypertenze, chlopenní vada). Diabetici 2. typu mají přibližně 2,5× vyšší riziko rozvoje srdečního selhání než pacienti bez DM2. Prevalence DM2 u pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání činí přibližně 44 %. Nárůst hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o 1 % zvyšuje incidenci srdečního selhání až o 8 %. Subklinické změny srdečních funkcí jsou patrné dokonce ještě před plným rozvojem DM2 a jsou asociované s inzulinovou rezistencí. Chronická hyperglykémie a změny metabolismu, které ji doprovázejí, nakonec mohou vyústit v remodelaci srdečních komor a následnou systolickou a diastolickou dysfunkci srdce.

Glifloziny v terapii DM2 a jejich efekt na KV systém

Sodíko-glukózové kotransportéry 2 (SGLT2) v proximálním tubulu ledvin jsou zodpovědné za resorpci až 90 % filtrované glukózy. Jejich aktivita u diabetiků může navíc být zvýšená, což vede k dalšímu zvýšení glykémie. Při využití gliflozinů dochází majoritně k blokádě SGLT2. Mechanismem účinku těchto léčiv je především zvýšení exkrece glukózy a s tím související natriuretický a diuretický efekt. Dle předpokladů může při užívání gliflozinů klesnout hladina HbA_1c o 5,5–11 mmol/mol.

Bezpečností a benefity využití gliflozinů u diabetiků 2. typu se v posledních letech zabývalo několik programů klinických studií (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58). Z jejich výsledků vyplynulo signifikantní snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u těchto pacientů. Jako nejslibnější se jevil efekt této nové skupiny léčiv na riziko hospitalizace pro srdeční selhání. Bez ohledu na přítomnost dalších kardiovaskulárních i jiných rizikových faktorů totiž toto riziko pokleslo o 37 %. Jev byl navíc patrný hned v prvním měsíci po zahájení sledování a perzistoval po celou dobu jeho trvání. Vedle vlivu na srdeční funkce poukázaly výsledky studií na pokles incidence chronického renálního selhání. V současné době probíhá několik dalších studií, jejichž úkolem je blíže specifikovat skupiny pacientů, které budou nejvíce profitovat z užívání gliflozinů, a srovnat jejich účinnost a bezpečnost s ostatními antidiabetiky.

Hemodynamický a metabolický efekt gliflozinů

Zvýšením exkrece sodíku a vody dochází ke snížení preloadu, zlepšuje se funkce srdečních komor a upravuje se stav hemodynamiky. Snížením objemu plazmy stoupá hematokrit a koncentrace hemoglobinu v krvi a zlepší se tak podmínky pro dodávku kyslíku k cílovým tkáním. Podle některých autorů je při využití gliflozinů podíl vyloučené vody vyšší než u tzv. kličkových diuretik, kdy dochází kromě exkrece vody i k vylučování velkého množství elektrolytů. Glifloziny snižují především objem intersticiální tekutiny a nemají tedy tak velký vliv na objem krve, náplň arteriálního řečiště a perfuzi orgánů. Dále mohou snižovat hladinu kyseliny močové v séru, a to bez nežádoucího ovlivnění homeostázy draslíku a glukózové tolerance jako u jiných diuretik. Glifloziny snižují hodnotu tlaku krve přibližně o 4/1,6 mmHg a zlepšují funkce endotelu cév. Vliv gliflozinů na metabolismus kardiomyocytů je zastoupen především zvýšenou tvorbou ATP pomocí oxidace mastných kyselin a glukózy a ketogeneze.

Snížení glykémie je klíčové i pro redukci oxidativního stresu, vzniká méně reaktivních forem kyslíku a nedochází tak k fibróze a remodelaci myokardu, zlepšuje se funkce koronární mirkocirkulace, stoupá kontraktilita myokardu. Stejně tak se zlepšují funkce jater a lipidový profil a nedochází k jaterní steatóze. Protizánětlivý a antifibrotický efekt gliflozinů má rovněž pozitivní vliv na funkce ledvin. Zvýšená exkrece sodíku působí zpětnou vazbou vazokonstrikci v aferentních arteriolách a dochází tak ke snížení tlaku krve uvnitř glomerulů.

Závěr

Výsledky studií pomohly objasnit spojitost mezi výskytem DM2 a kardiovaskulárním onemocněním. Kromě obvyklého postupu a snahy o ideální glykemický profil je bezpochyby třeba věnovat pozornost snížení incidence kardiovaskulárních komplikací. Glifloziny se díky svým vlastnostem a bezpečnému využití stávají velmi nadějnou skupinou nových perorálních antidiabetik.

(kali)

Zdroj: Santos-Ferreira D., Gonçalves-Teixeira P., Fontes-Carvalho R. SGLT-2 inhibitors in heart failure and type-2 diabetes: hitting two birds with one stone? Cardiology 2020; 145: 311−320, doi: 10.1159/000504694.