Rivaroxaban v léčbě a prevenci recidivy žilního tromboembolismu u dětí

Epidemiologie a etiologie TEN v dětské populaci

Tromboembolická nemoc (TEN), zahrnující hlubokou žilní trombózu a plicní embolii, představuje závažné onemocnění asociované s vysokou mortalitou. Výskyt TEN u dětí je oproti dospělé populaci vzácný, avšak incidence tohoto onemocnění se u dětských pacientů v posledních letech zvýšila. Nárůst počtu případů souvisí zejména s rozvojem péče o děti a dospívající hospitalizované v kritickém stavu i o ty s chronickými onemocněními, protože právě tito pacienti jsou v rámci pediatrické populace nejohroženější skupinou z hlediska rozvoje TEN. (1) V rozvinutých zemích se TEN ročně vyskytne u 7–50 ze 100 000 dětí. (2) Není k dispozici dostatečné množství dat týkající se recidivy TEN u dětí, ale dle dostupné literatury se pravděpodobně riziko pohybuje okolo 7,5 %, riziko úmrtí, jehož hlavní příčinou je TEN, je potom 1,5–2,2 %. (3, 4)

Rizikové faktory TEN můžeme obecně rozdělit na vrozené a získané. Mezi ty vrozené řadíme např. Leidenskou mutací způsobenou rezistenci faktoru V k aktivovanému proteinu C nebo deficienci přirozených proteázových inhibitorů (proteiny C a S, antitrombin III); ty však samy o sobě obvykle nebývají příčinou TEN. Nutná bývá zpravidla koincidence některého ze získaných faktorů, jež jsou mnohem běžnější. Vůbec nejčastější příčinou je zavedený centrální žilní katétr (CVK) – předpokládá se, že až 75 % případů TEN souvisí právě se zavedeným CVK. (5) Mezi další získané faktory patří polytraumata a operační výkony, závažné infekce, onkologická onemocnění, nefrotický syndrom a systémová autoimunitní onemocnění nebo užívání hormonální antikoncepce u dospívajících dívek. (4, 6, 7)

Diagnostika TEN v pediatrii

Klinické příznaky žilního tromboembolismu jsou dány městnáním v orgánech a částech těla, ze kterých by měla postižená žíla odvádět krev. V případě trombózy končetin se tedy jedná zejména o její otok a bolestivost, v případě plicní embolie o dušnost a bolest na hrudi. Žilní trombóza související s CVK se může projevit také opakovanou neprůchodností daného katétru, sepsí nebo zvýrazněním kolaterálních žil.

Stejně jako u dospělé populace jsou základním kamenem diagnostiky zobrazovací metody, tedy sonografie včetně dopplerovského vyšetření v případě hluboké žilní trombózy a v případě plicní embolie nejčastěji CT angiografie plicnice.

Z laboratorních vyšetření má informační hodnotu krevní obraz a koagulační parametry. Význam stanovení hladiny D-dimerů, která má u dospělých osob vysokou prediktivní negativní hodnotu, není v dětské populaci jasně stanoven. Obecně je interpretace koagulačních parametrů u dětí problematická vzhledem k tomu, že se u nich tyto systémy stále ještě vyvíjejí. (7)

Léčba a komplikace TEN u dětí

V léčbě TEN u dětí máme v dnešní době na výběr z několika možností – observace, antikoagulace, trombolýzy a chirurgického řešení. Většina dětí je léčena antikoagulační terapií, nejčastěji nízkomolekulárními hepariny (LMWH). (7) Mezi další užívaná antikoagulancia patří nefrakcionovaný heparin (UFH), warfarin a fondaparinux. Pro tato standardně používaná léčiva ovšem neexistují adekvátní randomizované klinické studie, a proto jsou současná doporučení založena převážně na extrapolaci dat ze studií zaměřených na léčbu TEN u dospělé populace. (4, 8, 9) Recentně byly nově schváleny pro využití u pediatrických pacientů i rivaroxaban a dabigatran-etexilát jako zástupci přímých perorálních antikoagulancií (DOACs, NOACs). Dle aktuálních doporučení by měla léčba akutní TEN u novorozenců probíhat 6 týdnů až 3 měsíce, u ostatních dětí 3–6 měsíců. (7)

Úspěšnou léčbou akutní epizody TEN zároveň předcházíme dlouhodobějším komplikacím, mezi něž patří recidiva TEN a posttrombotický syndrom. Ten je způsoben chronickou okluzí v hlubokém žilním systému, která vede k přesunu většího množství krve do superficiálních žil, což může mít za následek otoky, bolestivost i kožní defekty. (7) 

Tab. 1  Srovnání vybraných antikoagulancií (7, 10)

DOACs

Přímá perorální antikoagulancia jsou nejnovější skupinou antikoagulačních léčiv, jejichž mechanismus účinku spočívá v přímé inhibici určitého koagulačního faktoru. Patří sem apixaban (Eliquis^®), edoxaban (Lixiana^®) a rivaroxaban (Xarelto^®) jako inhibitory aktivovaného faktoru X a dabigatran-etexilát (Pradaxa^®), který inhibuje trombin (aktivovaný faktor II). Jejich výhoda spočívá zejména v perorální formě podání a fixním dávkování bez nutnosti laboratorního monitorování. (11, 12)

Rivaroxaban

Recentně byly zveřejněny výsledky studie EINSTEIN JUNIOR, která zkoumala možnost použití rivaroxabanu v léčbě TEN u pacientů v dětském věku a srovnávala jej se skupinou nyní standardně používaných léčiv – s antagonisty vitaminu K (VKA), UFH, LMWH a fondaparinuxem. Primárním cílem studie bylo hodnocení účinnosti (na základě rizika recidivy symptomatické TEN) a bezpečnosti léčby (na základě výskytu krvácení jako hlavního nežádoucího účinku). Do studie bylo zahrnuto 500 dětí a dávkování rivaroxabanu záviselo na hmotnosti dítěte.

Dle publikovaných závěrů byla rekurence symptomatické TEN při léčbě rivaroxabanem 1 %, zatímco při standardní léčbě 3 % (poměr rizik [HR] 0,40, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,11–1,41). Při kontrolním ultrazvukovém vyšetření na konci standardní doby léčby (stanovené na 3 měsíce, respektive 1 měsíc u pacientů do 2 let věku s TEN asociovanou s CVK) již nebyl u pacientů léčených rivaroxabanem ve 38 % případů detekován žádný reziduální trombus a u 39 % byla zjištěna parciální regrese trombu, zatímco ve skupině léčené VKA, některým z heparinů nebo fondaparinuxem se jednalo o 26 %, resp. 46 %.

U pacientů, jimž byl podáván rivaroxaban, byly o něco častěji popsány krvácivé příhody jako nežádoucí účinek léčby – u 3 % dětí oproti 2 % u pacientů, kteří byli léčeni nyní standardně podávanými léčivy (HR 1,58; 95% CI 0,51–6,27). V naprosté většině případů se jednalo o nezávažné případy krvácení – ve skupině léčené rivaroxabanem se závažné krvácení nevyskytlo vůbec, ve skupině léčené standardně byly 2 případy. V souvislosti s antikoagulační léčbou se ve sledované skupině nevyskytlo žádné úmrtí.

Účinnost a bezpečnost rivaroxabanu je dle publikovaných dat ve srovnání s hepariny, VKA a fondaparinuxem u dětské populace podobná jako u dospělých pacientů. (9, 12)

Tab. 2  Výsledky studie EINSTEIN JUNIOR (9)

Nově je již rivaroxaban oficiálně schválen pro léčbu TEN a prevenci recidivující TEN u pediatrických pacientů (od narození do 18 let věku). Je možné jej podat minimálně po 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby, protože pouze takovéto schéma bylo ve studii ověřeno. Tím se liší od terapeutického postupu u dospělých, kde je možné léčbu rivaroxabanem zahájit přímo. Rivaroxaban se u dětí podává 1×, 2× nebo 3× denně, přičemž volba dávkovacího režimu je spolu s gramáží zvolena podle hmotnosti pacienta. Dostupný je ve dvou lékových formách, a to v tabletách a jako perorální suspenze. Použití antidota andexanetu alfa v případě nutnosti rychlé antagonizace antikoagulačního účinku rivaroxabanu zatím u dětské populace nebylo ověřeno.

Mezi hlavní kontraindikace podání rivaroxabanu patří alterace funkce jater a klinicky významné aktivní krvácení nebo stavy, s nimiž je spojeno jeho vysoké riziko. U studované dětské populace se jako časté nežádoucí účinky vyskytly epistaxe, horečka, bolest hlavy, zvracení a menoragie. (12)

Diskuse

Nedávno byla ukončena podobná studie týkající se léčby TEN u dětí dabigatranem, ale vzhledem k rozdílným souborům pacientů a ne zcela shodným cílům nelze její výsledky přímo porovnat s výsledky studie s rivaroxabanem. I u dabigatranu byla popsána nižší míra rizika recidivy TEN, výraznější regrese trombu a srovnatelné riziko nežádoucího krvácení oproti skupině pacientů léčených dosud standardně využívanými léčivy (hepariny, VKA či fondaparinuxem). Dle závěrů studie DIVERSITY je účinnost a bezpečnost dabigatranu také srovnatelná se standardní léčbou TEN u dětí, a toto léčivo je tedy rovněž nově schváleno k použití v této indikaci. (11, 13)

Klinické studie s dalšími zástupci DOACs, edoxabanem a apixabanem, aktuálně probíhají. (14, 15)

Vzhledem k problematickému náboru nemocných do studií týkajících se TEN pro její nízkou incidenci v pediatrické populaci a zároveň s ohledem na nedostatek dat týkajících se využití ostatních antikoagulačních léčiv, včetně těch nyní standardně používaných, je potřebné se této problematice dále věnovat a dosud získaná data ověřit v dalších studiích.

Závěr

Nová možnost využití rivaroxabanu v léčbě TEN v pediatrické populaci s sebou přináší několik výhod oproti dosud standardně využívaným léčivům a s tím i naději na lepší kvalitu života dětských pacientů. Výhodné je zejména perorální podání DOACs bez nutnosti pravidelné laboratorního monitorování a jejich nízký interakční potenciál. Ze závěrů recentní studie navíc z využití rivaroxabanu v léčbě TEN u dětí nevyplývá žádná nevýhoda oproti dosud standardní léčbě – výskyt krvácení jakožto nežádoucí příhody byl v obou skupinách srovnatelný. Naopak v jeho prospěch hovoří výraznější regrese trombu dle zobrazovacích metod po ukončení standardní doby léčby a nižší riziko recidivy TEN.

 MUDr. Eliška Boženková
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

 Zdroje:
1. Raffini L, Huang YS, Witmer C et al. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009; 124(4): 1001–1008, doi: 10.1542/peds.2009-0768.
2. Mahajerin A, Croteau SE. Epidemiology and risk assessment of pediatric venous thromboembolism. Front Pediatr 2017; 10(5): 68, doi: 10.3389/fped.2017.00068.
3. Victoria T, Mong A, Altes T et al. Evaluation of pulmonary embolism in a pediatric population with high clinical suspicion. Pediatr Radiol 2009; 39(1): 35–41, doi: 10.1007/s00247-008-1037-0.
4. Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis (9^th ed.). American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl.): 737S–801S.
5. Sandoval JA, Sheehan MP, Stonerock CE et al. Incidence, risk factors, and treatment patterns for deep venous thrombosis in hospitalized children: an increasing population at risk. J Vasc Surg 2008; 47(4): 837–843, doi: 10.1016/j.jvs.2007.11.054.
6. Chan AK, Monagle P. Updates in thrombosis in pediatrics: where are we after 20 years? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012(1): 439–443, doi: 10.1182/asheducation-2012.1.439.
7. Raffini J, Scott JP. Thrombotic Disorders in Children. In: Kliegman RM, Geme JS (eds.). Nelson Textbook of Pediatrics (21^st ed.). Elsevier, Philadelphia, 2019: 2603–2067.
8. Macartney CA, Chan AK. Thrombosis in children. Semin Thromb Hemost 2011; 37(7): 763–771, doi: 10.1055/s-0031-1297167.
9. Male C, Lensing AWA, Palumbo JS et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thrombembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol 2020; 7(1): e18–e27, doi: 10.1016/S2352-3026(19)30219-4.
10. Hluší A, Slavík L, Palová M a kol. Nová orální antikoagulancia – pohled hematologa. Interní medicína 2015; 17(4): 200–203.
11. SPC přípravku Pradaxa^®. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_cs.pdf
12. SPC přípravku Xarelto^®. Dostupné na: https://www.bayer.com/cs/cz/vpois-rozcestnik, datum poslední revize textu (21. 1. 2021)
13. Halton J, Brandao LR, Luciani M et al. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thrombembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2021; 8(1): e22–e33, doi: 10.1016/S2352-3026(20)30368-9.
14. Van Ommen CH, Albisetti M, Chan AK et al. The Edoxaban Hokusai VTE PEDIATRICS Study: an open-label, multicenter, randomized study of edoxaban for pediatric venous thromboembolic disease. Res Pract Thromb Haemost 2020; 4(5): 886–892, doi: 10.1002/rth2.12352.
15. Apixaban for the acute treatment of venous thromboembolism in children. Pfizer, 2021 Apr 19. Dostupné na: www.pfizer.com/science/find-a-trial/nct02464969

PP-XAR-CZ-0545-1 05/2021