Klinický profil kandesartanu a jeho srovnání s dalšími sartany

Mechanismus účinku sartanů

Systém renin–angiotenzin–aldosteron (RAAS) je kaskáda, ve které hraje angiotenzin (AT) II klíčovou roli. Receptory pro AT II (receptory AT₁) se vyskytují zejména v hladkých svalech cév a nadledvin. AT II způsobuje kontrakci hladkých svalů cév, zvyšuje sekreci aldosteronu, vazopresinu a katecholaminů, stimuluje noradrenergní transmisi a tonus sympatiku, mění ledvinné funkce a způsobuje hyperplazii a hypertrofii buněk. Receptor AT₁ může být aktivován i mechanickým stresem a namáháním cév, nezávisle na angiotenzinu II. Mechanický stres indukuje srdeční hypertrofii, stimuluje sekreci angiotenzinu II a vede k aktivaci intracelulární signální dráhy spojené s Janusovou kinázou.

Sartany blokují receptory AT₁ a tím inhibují působení AT II v kaskádě RAAS. Neovlivňují množství cirkulujícího angiotenzinu a na rozdíl od inhibitorů ACE neovlivňují přímo bradykinin. Kandesartan, olmesartan a valsartan dokážou stabilizovat receptor AT₁ v neaktivní formě a tím snižují srdeční hypertrofii nezávisle na snížení krevního tlaku (TK). Sartany jsou asi 10 000× selektivnější k receptoru AT₁ než k AT₂, jehož funkce zatím nebyla uspokojivě vysvětlena a pravděpodobně souvisí s modulací extracelulární matrix, neuronální regenerací, apoptózou a diferenciací buněk.

Výsledky vybraných klinických studií pro různé indikace

Srdeční selhání

Studie CHARM-Added (The Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) se zúčastnily 2 548 pacientů užívajících inhibitor ACE v terapii chronického srdečního selhání s ejekční frakcí levé komory < 40 %. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin a ke stávající terapii jim byl přidán buď kandesartan, nebo placebo. Studie prokázala snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání (p = 0,011).

Hypertenze

Studie TROPHY (The Trial Of Preventing HYpertension) sledovala, zda změna životního stylu a léčba kandesartanem povedou k redukci rizika rozvoje hypertenze u pacientů (n = 809) s hraničními hodnotami TK. Po 2 letech bylo u kandesartanové skupiny pozorováno relativní snížení rizika hypertenze o 66,3 % (p < 0,001) a po 4 letech o 15,6 % (p < 0,007).

Celkem 5 dvojitě zaslepených klinických studií srovnávalo účinek kandesartanu v léčbě hypertenze u pacientů s diabetem (n = 153) a u nediabetiků (n = 549). Větší snížení systolického i diastolického tlaku bylo zaznamenáno ve skupině diabetiků (p < 0,001; resp. p = 0,034).

Další klinické studie srovnávaly kandesartan s telmisartanem nebo valsartanem a pokles TK byl u všech skupin srovnatelný. V metaanalýze studií srovnávajících kandesartan s losartanem byla zjištěna mírně vyšší účinnost kandesartanu, a to o –1,96 mmHg (95% CI –2,40 až –1,51) pro diastolický TK a –3,00 mmHg (95% CI: –3,79 až –2,22) pro systolický tlak.

Ovlivnění cév

Ve studii CALM II (Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria trial II) došlo při použití lisinoprilu a kandesartanu v kombinaci k významnému snížení systolického tlaku (p  = 0,03), ale nikoli diastolického (p = 0,29) ve srovnání s vysokodávkovým lisinoprilem. Kandesartan ovlivňuje elasticitu cév, zánětlivé a metabolické parametry, což bylo potvrzeno ve studii, které se účastnilo 69 pacientů s hypertenzí.

Renoprotekce

Menší klinická studie hodnotila snížení TK u pacientů s těžkým chronickým renálním selháním (n = 13). U skupiny léčené kandesartanem se prokázalo snížení proteinurie (p = 0,033), stabilizace clearance kreatininu a příznivé klinické výsledky po 3 letech sledování (p = 0,025).

Cévní mozková příhoda

Studie SCOPE (The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly) se zaměřila na starší pacienty s mírnou nebo střední hypertenzí. Studován byl vliv léčby (kandesartan nebo placebo) na fatální a nefatální mozkové příhody, kardiovaskulární příhody, úbytek kognitivních schopností a demenci. Studie se zúčastnilo 4 964 pacientů a zaznamenáno bylo snížení rizika nefatálních a všech cévních mozkových příhod (27,8 %; p = 0,04; resp. 23,6 %; p = 0,056).

Prevence vzniku diabetu u obézních pacientů

Prospektivní randomizovaná studie CASE-J (The Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan) hodnotila účinek kandesartanu a amlodipinu na incidenci kardiovaskulárních příhod. Ve skupině pacientů s BMI ≥ 27,5 kg/m² byla ve skupině léčené amlodipinem celková mortalita významně vyšší než u skupiny léčené kandesartanem (adjusted hazard ratio [aHR] 0,32; p = 0,009). Výzkumníci si rovněž povšimli, že v kandesartanové skupině se objevil menší počet nově vzniklých případů diabetu (36% relativní redukce rizika; hazard ratio [HR] 0,64; 95% CI 0,43–0,97; p = 0,033).

Bezpečnost a snášenlivost

Kandesartan je velmi dobře snášen a vysazení léčby je v klinických studiích srovnatelné s placebem. Nezpůsobuje kašel a incidence angioedému je velmi nízká. Měl by být podáván s opatrností u pacientů s renálním selháním, při užívání draslíku či spironolaktonu pro možnost navození hyperkalémie. Účinné a bezpečné je podávání kandesartanu v kombinaci s alfa- a beta-blokátory, diuretiky i blokátory kalciových kanálů.

Závěr

Kandesartan je účinné antihypertenzivum s efektem srovnatelným nebo lepším než jiné sartany a se snášenlivostí srovnatelnou s placebem. Snižuje hypertrofii levé komory, příznivě ovlivňuje elasticitu cév a je účinnou léčebnou modalitou u pacientů s hypertenzí a srdečním selháváním. Klinické studie prokázaly rovněž příznivý efekt tohoto léčiva na řadu dalších onemocnění. 

(imt) 

Zdroj: Cernes R., Mashavi M., Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 749−759; doi: 10.2147/VHRM.S22591.