Blokátor angiotenzinového receptoru telmisartan vykazuje protinádorový účinek
Cholangiokarcinom (cholangiocelulární karcinom) je maligní nádor, který vyrůstá z epitelové výstelky žlučovodů. Bývá diagnostikován až v pokročilém stadiu, a proto je třeba hledat co nejúčinnější léčbu. Překvapivě by k ní mohla patřit i antihypertenziva ze skupiny sartanů, jak naznačuje prezentovaný výzkum japonských autorů.
Úvod
Cholangiokarcinom (CCA) vzniká důsledkem neoplastické transformace cholangiocytů, epitelových buněk podél intrahepatálních a extrahepatálních žlučových cest. Terapeutickým řešením může být léčebná transplantace jater, 5letá míra přežití je však velmi nízká.
Několik studií prokázalo nižší incidenci rakoviny a nižší úmrtnost u hypertenzních pacientů, kteří se léčili blokátory angiotenzinových receptorů (ARBs). K často předepisovaným ARBs k léčbě hypertenze a selhání srdce patří telmisartan (TS). Výsledky předchozích studií ukázaly jeho schopnost zatím neznámými mechanismy inhibovat proliferaci nádorových buněk.
Cílem níže uvedené studie bylo vyhodnotit účinky TS na lidské buňky CCA in vitro a na růst nádoru v modelu xenoimplantátu CCA in vivo. Dále byl zkoumán možný mechanismus spojený s protinádorovým účinkem telmisartanu.
Metody in vitro
Testy inhibice proliferace buněk po podání různých koncentrací TS (0−100 µm) se uskutečnily v buněčných liniích lidského cholangiokarcinomu HuCCT-1 a TFK-1. Při analýze buněčného cyklu a apoptózy byly buňky HuCCT-1 po 24−48 hodinách ošetřeny 100µm TS. Distribuce fází buněčného cyklu byla hodnocena pomocí průtokové cytometrie, gelové elektroforézy s westernovým přenosem a také technikou ELISA.
Pomocí protilátkových polí byla provedena analýza angiogenního profilu a hodnocení exprese 46 různých aktivovaných receptorových tyrosinkináz 48 hodin po podání TS. V buňkách HuCCT-1 byl také analyzován expresní profil mikroRNA (miRNA) po podání TS.
Analýza modelu xenograftu
21 athymických myší bylo subkutánně naočkováno buňkami HuCCT-1 a randomizováno do 3 skupin. 5× týdně po dobu 31 dnů přijímaly intraperitoneálně 50 či 100 µg telmisartanu. Kontrolní skupina dostávala pouze 5% DMSO. Růst nádoru byl sledován denně, velikost měřena 2× týdně.
Výsledky
Telmisartan inhiboval proliferaci buněk HuCCT-1 a TFK-1 přímo úměrně dávce. Indukoval zastavení buněčného cyklu ve fázi G0/G1. Blokádu doprovázel silný pokles koncentrace proteinů nutných pro přechod do fáze G1, zejména cyklinu G1 a cyklinu D1 a jeho katalytických podjednotek Cdk4 a Cdk6. V rozporu s výsledky předchozích studií však podání TS nevyvolalo apoptózu.
TS snižoval fosforylaci receptoru pro epidermální růstový faktor (p-EGFR), což naznačuje, že blokuje aktivaci tohoto růstového faktoru a tím způsobuje pokles koncentrace regulátorů buněčného cyklu. Analýza markerů angiogeneze ukázala sníženou koncentraci proteinu TIMP-1. Působením TS došlo také k signifikantní změně expresního profilu miRNA.
TS inhiboval růst nádoru v myším modelu CCA o 55,1 % (s 50 µg) a 76,8 % (se 100 µg) ve srovnání s neošetřenými kontrolními vzorky (p < 0,001).
Závěr
Výsledky studie ukázaly, že telmisartan inhibuje proliferaci buněk lidského CCA zástavou buněčného cyklu.
(lkt)
Zdroj: Samukawa E., Fujihara S., Oura K. et al. Angiotensin receptor blocker telmisartan inhibits cell proliferation and tumor growth of cholangiocarcinoma through cell cycle arrest. Int J Oncol 2017 Dec; 51 (6): 1674–1684, doi: 10.3892/ijo.2017.4177.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
