Teriflunomid snižuje glutamátergní excitotoxicitu u myšího modelu roztroušené sklerózy

Úvod

U pacientů s roztroušenou sklerózou jsou patologické změny v šedé kůře mozkové spojeny s rozvojem fyzické i kognitivní disability. Okruh CxBGTh má zásadní vliv na motorické, kognitivní a afektivní funkce. Excitační neurotransmiter glutamát je v tomto okruhu striktně regulován a glutamátergní dysregulace by mohla u pacientů s RS vést k patologickým procesům.

Cílem prezentované studie bylo ověřit účinek imunomodulační léčby teriflunomidem na změny v okruhu CxBGTh u myší infikovaných Theilerovým myším virem encefalomyelitidy (TMEV), jakožto modelu roztroušené sklerózy.

Metodika studie

48 myší bylo infikováno TMEV, po 1 měsíci od infekce byla skupina 24 myší léčena teriflunomidem a kontrolní skupině 24 myší bylo podáváno vehikulum bez obsahu účinné látky. Obě skupiny byly sledovány 39 týdnů. Bylo provedeno vyšetření magnetickou rezonancí – spektroskopická analýza pro stanovení koncentrací glutamátu a GABA a volumetrická měření zaměřená na kortex, bazální ganglia a thalamus (v týdnu 0, 8, 26 a 39). Myši také podstoupily behaviorální testy (v týdnu 0, 4, 8, 12, 17, 26 a 39).

Změny mezi oběma skupinami v průběhu trvání studie zjištěné prostřednictvím magnetické rezonance byly vyjádřeny prostřednictvím statistických metod (párový t-test a analýza rozptylu s opakovanými měřeními [rmANOVA]). Data byla považována za signifikantní při hladině p < 0,01 a jako tendenční při hladině p < 0,05.

Výsledky

Skupina léčená teriflunomidem vykazovala v porovnání s kontrolní skupinou trend ke sníženým hladinám glutamátu v thalamu v 8. a 26. týdnu (p = 0,039 a p = 0,026). Kontrolní skupina vykazovala trend ke zvýšeným hladinám glutamátu mezi 0. a 8. týdnem (p = 0,045). Skupina léčená teriflunomidem vykazovala trend ke snížení hladiny glutamátu v bazálních gangliích dříve než kontrolní skupina (v 0.–8. týdnu, p = 0,011); výsledkem byla nižší hladina glutamátu v 8. týdnu v porovnání s kontrolní skupinou (p = 0,016).

Závěr

Teriflunomid může snižovat pravděpodobnou excitotoxicitu v thalamu a bazálních gangliích snížením hladiny glutamátu. Do budoucna by bylo vhodné provést studie využívající magnetickou rezonanční spektroskopii pro stanovení hladiny glutamátu v okruhu CxBGTh u pacientů s roztroušenou sklerózou s použitím škály léčiv modifikujících onemocnění.

(hak)

Zdroj: Modica C. M., Schweser F., Sudyn M. L. et al. Effect of teriflunomide on cortex-basal ganglia-thalamus (CxBGTh) circuit glutamatergic dysregulation in the Theiler’s murine encephalomyelitis virus mouse model of multiple sclerosis. PLoS One 2017; 12 (8): e0182729, doi: 10.1371/journal.pone.0182729.