Imunitní trombocytopenie při léčbě alemtuzumabem: Jaké je reálné riziko, jak jej detekovat a řešit?

Alemtuzumab v léčbě RS

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti antigenu CD52 přítomnému na povrchu většiny imunitních buněk, zvláště lymfocytů. Vazba alemtuzumabu na tyto buňky způsobuje jejich destrukci. Nově vznikající imunitní buňky mají menší autoagresivní potenciál a regulační T lymfocyty (T_reg) podporují remyelinizaci produkcí neurotrofinů. Mezi nežádoucí příhody při podávání tohoto léčiva patří zvýšený výskyt autoimunitních onemocnění, nejčastěji autoimunitní tyreoiditidy, méně často imunitní trombocytopenie a nefropatie.

Imunitní trombocytopenie (ITP)

Imunitní trombocytopenie je charakterizována jako protilátkami a buňkami zprostředkovaný zánik trombocytů a jejich snížená produkce. Vyskytuje se buď jako primární trombocytopenie, nebo v rámci jiných onemocnění (např. infekcí, imunodeficitních stavů, autoimunitních a lymfoproliferativních onemocnění). U dospělých pacientů má primární onemocnění obvykle chronický průběh a špatně reaguje na prvoliniovou léčbu.

ITP v analýze dat ze studií s alemtuzumabem

V klinických studiích CAMMS223, CARE-MS a CAMMS03409 byl alemtuzumab podán celkem 1485 pacientům, ITP se vyskytla u 33 z nich (tj. u 2,2 %). Průměrná doba sledování od první dávky léku činila 6,1 roku. Onemocnění bylo diagnostikováno průměrně za 15 měsíců od poslední dávky a 31 měsíců od první. Analýzou dat ze studií nebyla nalezena žádná spojitost mezi výskytem ITP a průběhem RS, předchozí podávanou léčbou, terapeutickou odpovědí na alemtuzumab, počtem podaných dávek ani výskytem autoimunitní tyreoiditidy.

80 % případů bylo diagnostikováno díky pravidelným měsíčním kontrolám krevního obrazu, 20 % na základě symptomů udávaných pacienty. Nejčastějšími klinickými symptomy byly petechie, zvýšená tvorba modřin a menoragie. 21 % léčených nemělo žádné klinické příznaky.

64 % pacientů bylo léčeno pouze prvoliniovou terapií (kortikosteroidy, případně v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny), 27 % vyžadovalo terapii druhé linie (obvykle rituximab) a 9 % nebylo léčeno vůbec (u 2 pacientů došlo ke spontánnímu ústupu příznaků a 1 zemřel ještě před stanovením diagnózy). Na rozdíl od typického primárního onemocnění ITP reagovali pacienti, u nichž se trombocytopenie vyskytla po léčbě alemtuzumabem, lépe na obvyklou terapii a častěji dosáhli dlouhodobé remise. 28 pacientů ze 32 přeživších bylo v kompletní remisi v době ukončení sledování v rámci studie. Jednomu pacientovi byl v rozporu s protokolem studií znovu podán alemtuzumab po prodělané ITP. K opětovnému výskytu onemocnění u něj ovšem nedošlo. 

ITP v postmarketingovém sledování

Do konce roku 2017 byla léčba alemtuzumabem zahájena u 18 561 pacientů, frekvence výskytu ITP po uvedení léčiva na trh činí 0,72 %, což je méně, než bylo očekáváno na základě dat ze studií. Je však nutné vzít v potaz rozdíl mezi počtem nahlášených případů a možným skutečným výskytem onemocnění v postmarketingovém sledování.

Závěr pro praxi

V současné době jsou nastaveny kontrolní mechanismy, které umožňují včasnou detekci ITP u nemocných s RRRS a zahájení příslušné léčby. Pacienti musejí na začátku terapie alemtuzumabem souhlasit s pravidelným sledováním zahrnujícím měsíční kontroly krevního obrazu po dobu 48 měsíců od podání poslední infuze. Dva případy úmrtí v souvislosti s ITP byly způsobeny komplikacemi v průběhu léčby, nikoliv pozdním stanovením diagnózy.

(pab)

Zdroj: Cuker A., Bass A. D., Nadj C. et al. Immune thrombocytopenia in alemtuzumab-treated MS patients: incidence, detection, and management. Mult Scler 2019 Feb 20: 1352458518816612, doi: 10.1177/1352458518816612 [Epub ahead of print].