Farmakologické možnosti léčby spasticity u pacientů s roztroušenou sklerózou

Úvod

Spasticita provázející onemocnění roztroušenou sklerózou je výsledkem poškození motoneuronů kortikospinální dráhy a postihuje až 34 % pacientů s RS. Je obvykle provázená slabostí a bolestí a může vést až ke kontrakturám. Nejčastěji používanou hodnoticí škálou je Ashworthova, která hodnotí odpor při pasivním pohybu (hodnoty 0−5), dále se používá Tardieuova a další škály včetně vizuální analogové (VAS), numerické (NRS) či MSSS (Multiple Sclerosis Spasticity Scale). Optimální léčba spasticity vyžaduje spolupráci neurologů, fyzioterapeutů, rehabilitačních sester a dalších odborníků.

Výsledky klinických studií

Z databází Medline a Cochrane byl proveden systematický výběr článků s výsledky klinických studií, které se zaměřily na farmakologickou léčbu spasticity pacientů s MS. 

1. Centrálně působící myorelaxancia

Baklofen je analog GABA, který se váže na pre- i postsynaptické receptory v CNS a snižuje aktivitu interneuronů a motoneuronů. Dávkování při perorálním podání činí 60–100 mg denně. V klinických studiích byl baklofen obdobně účinný jako diazepam a lepších výsledků dosahoval u pacientů, kteří byli schopni tolerovat vyšší dávky. Typické nežádoucí účinky, jako jsou ospalost, slabost, sucho v ústech a parestezie, jsou časté (postihují 10–75 % pacientů), avšak jsou méně časté a lépe snášené než u diazepamu.

Tizanidin je krátkodobě působící myorelaxans stimulující centrální α₂-adrenergní receptory. Tato stimulace vede k inhibici uvolňování excitačních neurotransmiterů. Dávkování začíná na 2 mg denně a zvyšuje se k maximálně 36 mg denně, s účinnou dávkou v rozmezí 12−24 mg. Tizanidin má podobný účinek jako baklofen nebo diazepam na svalový tonus, snižuje frekvenci spasmů a funkční postižení. Nežádoucí účinky, zejména sucho v ústech a ospalost, jsou závislé na dávce.

Benzodiazepiny − nejčastěji diazepam − zvyšují účinek GABA v CNS a potlačují aktivitu retikulární formace, což vede k relaxaci svalů. Maximální doporučovaná dávka činí 30 mg denně, obvyklá dávka bývá 15 mg denně. Tato skupina centrálních myorelaxancií je charakteristická nejvyšší incidencí sedace u léčených osob.

Gabapentin se váže na GABAergní receptory v neokortexu a hipokampu. Dávkování začíná na 300 mg denně, maximálně je doporučeno 3600 mg. Srovnání gabapentinu s ostatními myorelaxancii není v současnosti k dispozici.

Léčebná doporučení: U pacientů se spasticitou je doporučeno začít užívat baklofen v nízké dávce a postupně titrovat až do 100 mg denně, aby se předešlo vzniku nežádoucích účinků. Tizanidin představuje alternativu k baklofenu a jeho dávka by rovněž měla být postupně titrována. Během prvních 6 měsíců je při léčbě tizanidinem třeba sledovat jaterní testy. Třetí možnost představuje gabapentin a benzodiazepiny, ty by potom měly být voleny až u pacientů, kteří nereagují na předešlou léčbu. Ve většině případů by měla být preferována monoterapie.

2. Periferně působící myorelaxancia

Dantrolen snižuje uvolnění vápníku ze sarkoplazmatického retikula a jeho dávka začíná na 25 mg denně s maximem 400 mg denně ve 4 dávkách. Je obdobně účinný jako diazepam a ve vyšších dávkách je potom významně účinnější než vyšší dávky benzodiazepinů. Riziko hepatotoxicity vyžaduje sledování jaterních funkcí. Je proto doporučen až u pacientů, kteří se klinicky nezlepší po léčbě perorálními centrálními myorelaxancii. 

3. Kanabinoidy

K dispozici jsou kanabinoidy přírodní (Δ⁹-THC, kanabidiol) nebo syntetické (dronabinol). V klinických studiích zlepšily spasticitu, snížily bolestivost a zlepšily poruchy spánku. Nabiximol (extrakt z konopí ve formě oromukozálního spreje) rovněž prokázal zlepšení u pacientů s roztroušenou sklerózou ve VAS a NRS, nikoli však v Ashworthově škále. Metaanalýza však potvrdila celkovou účinnost nabiximolu. Nebyly zjištěny závažné nežádoucí účinky, ale vyskytly se mírné závratě. Kanabinoidy je možno užívat u pacientů, kteří špatně tolerují jinou perorální léčbu. 

4. Periferně působící injekční myorelaxancia 

Botulotoxin blokuje uvolnění acetylcholinu na nervosvalové ploténce a tím inhibuje svalovou kontrakci. Injekční aplikace zajistí účinnost po dobu několika týdnů. Cílená aplikace do postižených svalů zajišťuje také výborný bezpečnostní profil srovnatelný s podáním placeba. Fenol podaný injekčně do svalu vede k axonálnímu poškození. O účinnosti této metody referují pouze jednotlivé kazuistiky nebo jejich série, nicméně popisují snížení spasticity, frekvence spasmů i bolestivosti. Fenol tak může představovat alternativu botulotoxinu v léčbě fokální spasticity.

5. Intratekálně podávaná léčba 

Baklofen podávaný pomocí implantované infuzní pumpy je sice dostupný, ale jeho aplikaci doprovázejí poměrně časté technické komplikace. Výhodou této metody je, že se podávají řádově nižší dávky než při perorálním podání.

Závěr

Spasticita je komplexní a velmi variabilní fenomén. Terapeutické možnosti a odezva na ně tak jsou rovněž individuální. Není snadné dobrat se obecných doporučení pro léčbu kvůli značné variabilitě postižení u nemocných s roztroušenou sklerózou. Bude třeba velkých dobře designovaných klinických studií s jasně definovanými kritérii a sledováním zlepšení denních aktivit pacientů i jejich kvality života.

(imt)

Zdroj: Otero-Romero S., Sastre-Garriga J., Comi G. et al. Pharmacological management of spasticity in multiple sclerosis: systematic review and consensus paper. Mult Scler 2016; 22 (11): 1386−1396.