Substituce levothyroxinu v závislosti na genotypu pacientů

Regulace hladin hormonů štítné žlázy

Produkce hormonů štítné žlázy je řízena hypothalamickým tyreoliberinem (TRH), který se váže na receptory THR-α a β v adenohypofýze. Následuje vyplavení tyreotropinu (TSH), který se váže na receptory TSHR nacházející se na membráně tyreocytů. TSH ovlivňuje jejich biosyntetickou aktivitu a sekreci thyroxinu (T4) a trijodthyroninu (T3).

Koncentraci hormonů štítné žlázy v plazmě a uvnitř buněk periferních tkání, ale i hypothalamu a hypofýzy regulují dejodázy. Tyto enzymy přeměňují prohormon T4 na biologicky aktivní T3 (izoformy DIO1, 2) nebo biologicky neaktivní formu rT3 (DIO3). Na eliminaci T4 se dále podílí jaterní UDP-glukuronyltransferázy (UGT1A1 a A3). Koncentrace hormonů zpětnovazebně ovlivňují celou hormonální osu.

Právě na výše uvedené receptory a enzymy se ve své práci zaměřili vědci z Istanbulské univerzity.

Metodika studie

Do průřezové studie zařadili 94 dospělých pacientů (průměrný věk 51,3 ± 1,5 roku, 83 % žen) se sekundární hypotyreózou z důvodu totální tyreoidektomie. Všichni pacienti užívali levothyroxin 1× denně a byli stratifikováni do skupiny s nízkou (< 1,7 μg/kg) nebo vysokou (≥ 1,7 μg/kg) denní dávkou.

U pacientů byly měřeny hladiny volného T3 a T4 (fT3, fT4) a TSH. Dále byla provedena izolace DNA ze vzorku krve s následnou analýzou 13 jednonukleotidových polymorfismů (SNPs) v genech DIO1, DIO2, THRA, TSHR, UGT1A3 a UGT1A1*28.

Výsledky a diskuse

Nebyla nalezena signifikantní korelace mezi genotypy a dávkou levothyroxinu, biochemickými markery funkce štítné žlázy (TSH, fT3 a fT4) či indexem tělesné hmotnosti.

Polymorfismus rs225014 v genu DIO2 koreloval s hladinou TSH. Homozygotní nemutovaný genotyp (TT) se pojil s vyšší hladinou TSH (p < 0,05). Genotyp GG na pozici rs225015 byl ve srovnání s genotypem AA asociovaný s vyšší hladinou TSH (p < 0,05). I tyto vyšší hladiny se však pohybovaly v normálním rozmezí (tj. < 4,0 mIU/l). Ačkoliv je tedy možné uvažovat o tom, že genotypy TT a GG by mohly být spojeny s nižší přeměnou T4 na T3 v buňkách, nejde pravděpodobně o klinicky významný jev.

Homozygotní mutanty TSHR rs4903957 (AA), rs1991517 (CC), rs2239610 (CC) a rs2268458 (CC) byly taktéž spojeny s vyšší hladinou TSH. Naopak homozygotní varianty THRA rs939348 (TT) a UGT1A3 rs1983023 (CC) byly spojeny s nižší hladinou TSH. Tyto rozdíly však byly jen numericky odlišné a ve zkoumaném vzorku populace nedosáhly statistické významnosti.

Závěr

Do jisté míry je považováno za fyziologické, že jednotlivci jsou vybaveni o něco méně či více početnými, funkčními či citlivými receptory a enzymy. Turečtí výzkumníci se pokusili zhodnotit, jak mohou odlišnosti v genetickém pozadí pacientů ovlivnit substituční terapii levothyroxinem. Popsané statisticky signifikantní rozdíly však nelze považovat za klinicky významné. Farmakogenetické vyšetření tak nejspíš zatím nepřinese převrat ve volbě správné dávky levothyroxinu. Řízení dávkování dle odezvy TSH a klinického stavu pacienta tak stále zůstává nenahraditelným.

(este)

Zdroj: Arici M., Oztas E., Yanar F. et al. Association between genetic polymorphism and levothyroxine bioavailability in hypothyroid patients. Endocr J 2018; 65 (3): 317−323, doi: 10.1507/endocrj.EJ17-0162.