Role entakaponu v terapii pokročilé Parkinsonovy choroby

Problematická farmakokinetika levodopy

Při perorálním podání levodopy je pozorován krátký plazmatický poločas − přibližně 60 minut − vzhledem k jejímu rychlému metabolismu v periferních tkáních. V klinické praxi se podařilo zvýšit biologickou dostupnost levodopy přidáním inhibitoru dopa-dekarboxylázy karbidopy, díky čemuž došlo k zvýšení plazmatického poločasu levodopy na přibližně 60–90 minut. Navzdory určitému prodloužení plazmatického poločasu je však k dosažení adekvátní účinnosti potřeba levodopu podávat ve více perorálních dávkách během dne, což vede k intermitentní (pulzní) stimulaci dopaminových receptorů v důsledku výkyvů v plazmatické koncentraci.

U více než 80 % pacientů se navíc v průběhu času mohou objevit poruchy polykání a až u 100 % pacientů také opožděné vyprazdňování žaludku. Vstřebávání perorálně podávané levodopy také mohou ovlivnit proteiny přijímané ve stravě. Výsledkem jsou nepředvídatelné koncentrace levodopy v plazmě po běžném perorálním podání.

Intestinální gel a jeho aplikace

Tento problém se u pacientů s motorickými fluktuacemi podařilo vyřešit kontinuální infuzí levodopy/karbidopy v intestinálním gelu, který zajišťuje stabilní koncentraci levodopy v plazmě a její přísun do mozku. Účinně snižuje motorické fluktuace a dyskineze, a také některé nemotorické fluktuace. Gel se aplikuje přenosnou pumpou přímo do duodena nebo do horního jejuna pomocí permanentní sondy zavedenou perkutánní endoskopickou gastrostomií s vnější transabdominální sondou a vnitřní intestinální sondou. Řada pacientů si však stěžovala na velikost a hmotnost pumpy, léčba byla navíc spojena s rizikem rozvoje periferní neuropatie.

Za dalším krokem v optimalizaci terapie pokročilé Parkinsonovy choroby stojí profesor Dag Nyholm a jeho tým z Uppsalské univerzity ve Švédsku, který reagoval na nenaplněnou medicínskou potřebu a vyvinul účinnější, menší a lehčí pumpový systém, pomocí něhož se pacientům aplikuje kombinace levodopy s karbidopou a entakaponem − dalším významným inhibitorem periferní metabolizace levodopy.

Ochrana periferních nervů díky entakaponu

Levodopa je v periferních tkáních metabolizována dvěma různými cestami, a to dekarboxylací a methylací. Dekarboxylace levodopy na dopamin je katalyzována dopadekarboxylázou, pro jejíž inhibici se k levodopě přidává karbidopa. Kromě toho je levodopa degradována methylací pomocí enzymu katechol-O-methyltransferázy (COMT) na 3-O-methyldopu (3-OMD) a S-adenosyl-homocystein, který je následně metabolizován na homocystein.

Touto cestou metabolismu dochází nejen ke snížení účinné hladiny levodopy v plazmě, ale také ke zvýšení koncentrace homocysteinu, jehož zvýšené hladiny mohou být spojené s rozvojem periferní neuropatie, demence, Alzheimerovy choroby či kardiovaskulárních chorob. Blokování dekarboxylace pomocí karbidopy navíc posouvá periferní metabolismus levodopy směrem k methylaci. Rozvoj periferní neuropatie je tak spojován s délkou expozice, užíváním vysokých dávek levodopy a zmíněnou vysokou plazmatickou koncentrací homocysteinu.

Ke kombinaci levodopy a karbidopy je tak nově přidáván inhibitor COMT entakapon s cílem dalšího zvýšení biologické dostupnosti levodopy, snížení podávaných dávek levodopy a snížení rizika rozvoje periferní neuropatie, která se často objevuje u pacientů dlouhodobě léčených perorálně či intestinálně podávanou levodopou. Neuroprotektivní účinek entakaponu byl verifikován řadou klinických studií – například Cossu et al. ve studii u 197 pacientů s Parkinsonovou nemocí zaznamenali signifikantní snížení výskytu periferní neuropatie u pacientů současně léčených entakaponem (19,4 vs. 5,7 %; p = 0,025).

Trojkombinace ve formě intestinálního gelu

Trojkombinace levodopa/entakapon/karbidopa (LECIG) zvyšuje biologickou dostupnost levodopy v porovnání se samotnou kombinací levodopy a karbidopy. Díky tomu lze pro dosažení terapeuticky účinné plazmatické koncentrace levodopy možné podávat menší dávku levodopy i nižší objem intestinální infuze. Intestinální gel je dodáván v náplních (47 ml s obsahem 940 mg levodopy, 235 mg karbidopa-monohydrátu a 940 mg entakaponu), které se připojují ke speciálně navržené pumpě. Její výhoda spočívá v tom, že je výrazně menší s méně než poloviční hmotností než původní infuzní pumpa LCIG a nabízí snadnější a diskrétnější manipulaci při každodenních činnostech pacientů. Mezi další výhody v porovnání s předchozí pumpou patří větší přesnost podávání gelu a vyšší předpokládaná kapacita baterie.

Závěr

Trojkombinační terapie LECIG je indikovaná k léčbě těžké Parkinsonovy choroby u pacientů, u kterých je doprovázena těžkými motorickými fluktuacemi a hyperkinezí nebo dyskinezí, pokud dostupné kombinace perorálních antiparkinsonik neposkytují uspokojivé výsledky.

Motorem vývoje byla inhibice další metabolické cesty degradace levodopy methylací, jež je spojena se snížením biologické dostupnosti přípravku a zvýšením koncentrace homocysteinu, který přispívá k rozvoji periferní neuropatie. Nespornou výhodou je možnost podávání menšího objemu intestinálního gelu, což umožnilo vývoj menší a lehčí pumpy, která je pacienty v každodenním životě lépe tolerována.

(holi)

Zdroje:
1. Jankovic J. Motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson's disease: clinical manifestations. Mov Disord 2005; 20 (Suppl. 11): S11–S16, doi: 10.1002/mds.20458.
2. Stacy M. The wearing-off phenomenon and the use of questionnaires to facilitate its recognition in Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) 2010; 117 (7): 837–846, doi: 10.1007/s00702-010-0424-5.
3. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000; 123 (Pt. 11): 2297–2305, doi: 10.1093/brain/123.11.2297.
4. Ribarič S. The pharmacological properties and therapeutic use of apomorphine. Molecules 2012; 17 (5): 5289–5309, doi: 10.3390/molecules17055289.
5. Olanow C. W., Calabresi P., Obeso J. A. Continuous dopaminergic stimulation as a treatment for Parkinson's disease: current status and future opportunities. Mov Disord 2020; 35 (10): 1731–1744, doi: 10.1002/mds.28215.
6. Pfeiffer R. F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2011 ; 17 (1): 10–15, doi: 10.1016/j.parkreldis.2010.08.003.
7. Marrinan S., Emmanuel A. V., Burn D. J. Delayed gastric emptying in Parkinson's disease. Mov Disord 2014; 29 (1): 23–32, doi: 10.1002/mds.25708.
8. Nyholm D. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of Parkinson's disease: an update. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (2): 109–136, doi: 10.2165/00003088-200645020-00001.
9. Nyholm D., Lennernäs H. Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson's disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4 (2): 193–203, doi: 10.1517/17425255.4.2.193.
10. Senek M., Nielsen E. I., Nyholm D. Levodopa-entacapone-carbidopa intestinal gel in Parkinson's disease: a randomized crossover study. Mov Disord 2017; 32 (2): 283–286, doi: 10.1002/mds.26855.
11. Abbott A. Levodopa: the story so far. Nature 2010; 466 (7310): S6–S7, doi: 10.1038/466S6a.
12. Merola A., Romagnolo A., Zibetti M. et al. Peripheral neuropathy associated with levodopa-carbidopa intestinal infusion: a long-term prospective assessment. Eur J Neurol; 23 (3): 501–509, doi: 10.1111/ene.12846.
13. Zadikoff C., Poewe W., Boyd J. T. et al. Safety of levodopa-carbidopa intestinal gel treatment in patients with advanced Parkinson's disease receiving ≥2000 mg daily dose of levodopa. Parkinsons Dis 2020; 2020: 9716317, doi: 10.1155/2020/9716317.
14. Cossu G., Ceravolo R., Zibetti M. et al. Levodopa and neuropathy risk in patients with Parkinson disease: effect of COMT inhibition. Parkinsonism Relat Disord 2016; 27: 81–84, doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.04.016.
15. Uživatelský manuál k pumpě Smith Medical CADD 1400. Dostupné na: www.bioclinicalservices.com.au/smiths-medical/cadd-pump-systems/cadd-legacy-1400-operators-manual-rev-c-jan-2015
16. Uživatelský manuál k pumpě Crono^® LECIG. Dostupné na: www.manualslib.com/manual/849062/Cane-Crono.html#manual
17. SPC Lecigimon. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0252007&tab=texts