Účinnost a bezpečnost apixabanu, rivaroxabanu a dabigatranu v porovnání s warfarinem v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s nevalvulární fibrilací síní

Nevalvulární fibrilace síní (NVAF) je spojená s až pětinásobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody (CMP). Je příčinou celkem 15 % všech CMP ve kterémkoli věku a 30 % CMP u osob starších 80 let. Pacienti s NVAF, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor, jsou pro prevenci CMP indikováni k perorální antikoagulační léčbě. Antagonisté vitaminu K, z nichž se používá především warfarin, u pacientů s NVAF významně snižují riziko CMP. Nevýhodou je úzké terapeutické okno warfarinu, velká interindividuální variabilita účinku, která je důsledkem genetického polymorfismu, a také velká intraindividuální variabilita účinku, jenž je ovlivněn řadou interakcí s jinými léky a s potravou. Terapie warfarinem vyžaduje pravidelné laboratorní kontroly a častou úpravu dávkování. Pacienti jsou ohroženi kolísáním účinku, které může vést k tromboembolické příhodě nebo naopak ke krvácení.

Nová perorální antikoagulancia (NOACs – new oral anticoagulants nebo lépe non-vitamin K antagonisté) blokují aktivitu jediného kroku v procesu koagulace a jsou dle doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti (ECS) pro léčbu NVAF vhodnou alternativou warfarinu. V současnosti jsou k dispozici látky ze dvou skupin NOACs:

• Gatrany jsou přímými inhibitory trombinu; klinicky se používá dabigatran.
• Xabany inhibují faktor Xa; používá se apixaban, rivaroxaban a edoxaban.

Výhodami NOACs jsou možnost podávání fixních dávek bez nutnosti pravidelného laboratorního monitorování, málo interakcí s jinými léčivy a žádné významné interakce s potravou.

Studie ARISTOTLE

ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie, která porovnávala účinky apixabanu podávaného v dávce 5 mg 2× denně proti warfarinu, jehož dávky byly titrovány podle cílové hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v rozmezí 2,0–3,0, v prevenci CMP nebo systémové embolizace u pacientů s NVAF a aspoň jedním rizikovým faktorem. Do studie bylo zahrnuto celkem 18 201 pacientů, z nichž 9 120 užívalo apixaban a 9 081 warfarin. Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt ischemické či hemoragické CMP nebo systémové embolizace. Studie byla koncipována jako noninferiorní proti warfarinu, ale důležitým sekundárním cílem bylo testování superiority a zjišťování četnosti výskytu závažného krvácení a celkové mortality. Průměrná doba sledování činila 1,8 roku.

Četnost primárního cíle dosáhla ve skupině s apixabanem 1,27 % a ve skupině s warfarinem 1,60 % za rok (HR = 0,79; 95% CI 0,66–0,95; p < 0,001 pro noninferioritu, p = 0,01 pro superioritu apixabanu).

Incidence závažného krvácení (definovaného podle kritérií ISTH [International Society on Thrombosis and Haemostasis]) činila ve skupině s apixabanem 2,13 % a ve skupině s warfarinem 3,09 % za rok (HR = 0,69; 95% CI 0,60–0,80; p < 0,001). Výskyt hemoragické CMP dosáhl u pacientů užívajících apixaban 0,24 % a u pacientů užívajících warfarin 0,47 % za rok (HR = 0,51; 95% CI 0,35–0,75; p < 0,001). Celková mortalita byla v apixabanové větvi o 11 % nižší (HR = 0,89; 95% CI 0,80–0,99, p = 0,047).

Studie ARISTOTLE prokázala, že apixaban je proti warfarinu superiorní v prevenci CMP nebo systémové embolizace a zároveň jeho podávání vede k signifikantně nižšímu výskytu závažného krvácení a k nižší mortalitě.

Studie ROCKET AF

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie ROCKET AF (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) hodnotila 14 264 pacientů s NVAF se zvýšeným rizikem CMP, kteří dostávali buď rivaroxaban v denní dávce 20 mg, nebo titrovanou dávku warfarinu. Také tato studie byla koncipována jako noninferiorní proti warfarinu. Primárním cílem byl výskyt CMP nebo systémová embolizace.

Četnost primárního cíle byla ve skupině užívající rivaroxaban 1,7 % za rok a ve skupině léčené warfarinem 2,2 % za rok (HR = 0,79; 95% CI 0,66–0,96; p < 0,001 pro noninferioritu rivaroxabanu). Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT (intention to treat) se primární cílový parametr vyskytl při podávání rivaroxabanu u 2,12 % pacientů za rok a u léčených warfarinem u 2,42 % za rok (HR = 0,88; 95% CI 0,74–1,03; p < 0,001 pro noninferioritu; p = 0,12 pro superioritu). Výskyt závažné krvácivé příhody byl zaznamenán u 3,6 % pacientů/ za rok ve skupině s rivaroxabanem a u 3,4 % pacientů za rok ve skupině s warfarinem (HR = 1,04; 95% CI 0,90–1,20; p = 0,58). Závažné krvácení bylo definováno jako klinicky zjevné krvácení z klíčové anatomické oblasti nebo spojené s úmrtím, poklesem hemoglobinu o více než 2 g/dl, podáním transfuze > 2 jednotek plné krve či erymasy nebo trvalou invaliditou.

Studie RE-LY

Cílem randomizované multicentrické studie RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) bylo posoudit noninferioritu dabigatranu proti warfarinu u nemocných s NVAF a vysokým rizikem cévních mozkových příhod. Bylo do ní zařazeno celkem 18 113 pacientů z 951 center ve 44 zemích. Pacienti byli randomizováni k zaslepenému užívání 110 nebo 150 mg dabigatranu 2× denně, eventuálně k otevřenému podávání titrovaných dávek warfarinu. Medián sledování byl dva roky. Primárním cílovým ukazatelem byla CMP či systémová embolizace. Četnost primárního cíle byla ve skupině léčené warfarinem 1,69 % za rok, ve skupině užívající 110 mg dabigatranu 1,53 % za rok (RR pro dabigatran = 0,91; 95% CI 0,74−1,11; p < 0,001 pro noninferioritu) a ve skupině užívající 150 mg dabigatranu 1,11 % za rok (RR = 0,66; 95% CI 0,53−0,82; p < 0,001 pro superioritu).

Četnost závažného krvácení byla ve skupině s warfarinem 3,36 % za rok, ve skupině užívající 110 mg dabigatranu 2,71 % za rok (RR, CI?; p = 0,003) a ve skupině užívající 150 mg dabigatranu 3,11 % za rok (RR?; p = 0,31). Závažné krvácení bylo ve studii RE-LY definováno jako krvácení spojené se snížením hodnoty hemoglobinu o ≥ 20 g/l, s podáním transfuze ≥ 2 krevních jednotek nebo jako symptomatické krvácení z klíčové oblasti či orgánu. Celková mortalita byla ve skupině s warfarinem 4,13 % za rok, ve skupině se 110 mg dabigatranu 3,75 % za rok (p = 0,13) a ve skupině se 150 mg dabigatranu 3,64 % za rok (p = 0,051).

U pacientů s NVAF byl dabigatran v dávce 2× 110 mg v prevenci CMP a systémové embolizace v porovnání s warfarinem noninferiorní, ale z hlediska rizika krvácení bezpečnější. V dávce 2× 150 mg byl z hlediska účinku superiorní, nicméně riziko krvácení bylo srovnatelné s warfarinem.

Závěr

Nová perorální antikoagulancia se ukázala být v prevenci CMP a systémové embolizace u pacientů s NVAF v porovnání s warfarinem minimálně noninferiorní (apixaban a dabigatran 150 mg superiorní). Z hlediska rizika závažného krvácení byly dabigatran v dávce 150 mg a rivaroxaban srovnatelné s warfarinem. Dabigatran v dávce 110 mg měl proti warfarinu riziko krvácení významně nižší, ale tato dávka nebyla proti warfarinu účinnější. Pouze pro apixaban byly proti warfarinu prokázány jak superiorita v účinnosti, tak zároveň signifikantně nižší výskyt závažného krvácení. Tyto závěry byly doplněné i nedávno zveřejněnými výsledky americké retrospektivní analýzy dat z reálné praxe.

(blu)

Zdroje:
1. Granger C. B. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Sep 15; 365 (11): 981−992; doi: 10.1056/NEJMoa1107039. 
2. Patel M. R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011 Sep 8; 365 (10): 883−891; doi: 10.1056/NEJMoa1009638. 
3. Connolly S. J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 Sep 17; 361 (12): 1139−1151; doi: 10.1056/NEJMoa0905561. 
4. Lip G. Y. H. et al. World comparison Of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients newly initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin. ESC Congress London, 2015 Sep 1; P6217.