Laktátdehydrogenáza jako odraz rozsahu nádorového onemocnění

Energetický metabolismus nádorové buňky

Změny metabolismu nádorových buněk se řadí mezi klíčové vlastnosti, které tyto buňky odlišují od zdravých. Nádorová buňka, nezřídka vystavená hypoxickému prostředí, potřebuje uzpůsobit biochemické procesy vedoucí k získávání energie, aby se mohla dále dělit a přežívat.

Jedním z důležitých aspektů získávání energie při anaerobních podmínkách se tak stává přeměna pyruvátu na laktát, katalyzovaná laktátdehydrogenázou (LDH), za současné přeměny redukované formy nikotinamidadenindinukleotidu (NADH+H⁺) na NAD⁺. Reakce slouží k udržení hladiny NAD⁺, který je nutným oxidačním činidlem pro glykolýzu – hlavní zdroj energie při nedostatku kyslíku. Za aerobních podmínek je NAD⁺ doplňován především v rámci dýchacího řetězce (tj. při produkci adenosintrifosfátu [ATP] oxidativní fosforylací v mitochondriích), za anaerobních podmínek je však třeba jej získat jinak.

LDH jako prognostický faktor

Při nedostatku kyslíku, resp. za působení faktoru 1α indukovaného hypoxií (HIF-1α), dochází ke zvýšené expresi genů pro LDH. Její zvýšené sérové koncentrace nacházíme typicky u vysoce invazivních hypoxických nádorů rezistentních k chemoterapii i radioterapii. Hladina LDH koreluje s rozsahem nádorového onemocnění, a je tak součástí řady prognostických modelů, například pro renální a kolorektální karcinom a také pro maligní melanom.

LDH a přežití onkologicky nemocných

Nakolik je hladina LDH spojena s klinickými výsledky nemocných se solidními nádory, studovali italští onkologové v rozsáhlé metaanalýze, jež vycházela ze systematického přehledu literatury publikované v poslední dekádě. Do analýzy zařadili 76 klinických studií s účastí celkem 22 882 pacientů, především v pokročilých stadiích onemocnění. Jako mezní hodnotu pro rozlišení mezi vysokou a nízkou hladinou LDH zvolili 245 U/l. Vyšší hladiny byly jednoznačně spojeny s kratším celkovým přežitím (OS; poměr rizik [HR] 1,7; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,62–1,79; p < 0,00001) a také s kratším přežitím bez progrese onemocnění (PFS; HR 1,75; 95% CI 1,31–2,33; p < 0,0001). Nejvyšší prognostický význam měla LDH u karcinomu ledviny, žaludku, prostaty, plic, nazofarynxu a u melanomu.

LDH u maligního melanomu

Že je LDH užitečným prognostickým faktorem pro maligní melanom, je známo již od dob, kdy se k léčbě tohoto onemocnění nepoužívala cílená terapie. S nástupem inhibitorů BRAF (např. vemurafenibu), MEK (např. trametinibu) a imunitních kontrolních bodů (např. ipilimumabu) bylo nutné ověřit prognostické vlastnosti tohoto biomarkeru a zjistit, zda nemůže sloužit také k predikci odezvy na cílená léčiva.

Skupina italských autorů v obdobném složení jako v případě metaanalýzy zmíněné výše se zaměřila právě na tyto otázky. Provedla opět systematický průzkum publikovaných studií, z něhož k analýze postoupilo 71 klinických studií s účastí 16 159 pacientů s maligním melanomem léčených cílenou terapií. V celé populaci se potvrdil prognostický význam LDH. Zvýšené hladiny byly spojeny s kratším OS (HR 1,72; 95% CI 1,6–1,85; p < 0,0001) i PFS (HR 1,83; 95% CI 1,53–2,2; p < 0,0001).

Pro analýzu prediktivního významu LDH autoři porovnali účinek cílené terapie oproti standardní u skupiny pacientů s vyššími hladinami LDH. Cílená léčba v této podskupině pacientů významně prodloužila OS (HR 0,71; 95% CI 0,62–0,82; p < 0,0001) i PFS (HR 0,63; 95% CI 0,55–0,72; p < 0,0001). U pacientů s pokročilým melanomem léčených cílenou terapií je tak zvýšená hladina LDH při vstupním vyšetření spojena s horší prognózou, avšak pacienti s vyšší hladinou LDH zároveň vykazují větší benefit z léčby inhibitory BRAF, MEK nebo imunitních kontrolních bodů.

Souvislosti LDH a dlouhodobé odpovědi na léčbu vemurafenibem

Vemurafenib byl první inhibitor BRAF indikovaný v léčbě metastatického melanomu s pozitivitou mutace BRAF V600. Léčivo blokuje MAP-kinázovou signální kaskádu a brání tak nekontrolovanému růstu nádoru. V klinické studii, která vedla k jeho registraci, prodloužil vemurafenib OS o 3,9 měsíce. Přestože je míra odpovědi na léčbu vemurafenibem vysoká, tak jako u jiných cílených léčiv se i v tomto případě vyskytuje možnost získání sekundární rezistence nádorových buněk k léčbě. I přesto je dlouhodobá odpověď na vemurafenib v klinických studiích zaznamenána asi u 30 % pacientů.

S vědomím toho, že do klinických studií vstupuje přísně předvybraná skupina nemocných, se němečtí dermatologové pokusili najít faktory, které by charakterizovaly pacienty s dlouhodobým benefitem z léčby vemurafenibem v podmínkách běžné klinické praxe. Zaměřili se na 40 pacientů s metastatickým maligním melanomem. Do podskupiny dlouhodobě přežívajících byli zařazeni pacienti žijící i po 24 měsících od zahájení indukční terapie. Medián celkového přežití v celé skupině dosahoval 8 měsíců. Do podskupiny dlouhodobého přežití bylo zařazeno 11 pacientů a OS v této podskupině dosahovalo 41 měsíců (rozmezí 25–65 měsíců).

Zvýšené hladiny proteinu S100B (p = 0,001), LDH (p < 0,001), aspartátaminotransferázy (p = 0,043), alkalické fosfatázy (p = 0,013) a bilirubinu (p = 0,01) v době vstupního vyšetření před zahájením léčby byly spojené s horší prognózou a nižší šancí dosáhnout dlouhodobého přežití. Dalším negativním faktorem byla přítomnost jaterních a mozkových metastáz. Po 8 týdnech léčby byly nízké hladiny proteinu S100B (p = 0,04) a LDH (p = 0,03) spojeny s příznivou prognózou. Opět se tak potvrdila role LDH jako ukazatele rozsahu nádorového onemocnění a spolehlivého prognostického markeru.

Závěr

Stanovení LDH je běžným a finančně nenáročným vyšetřením, které má v péči o pacienta s maligním melanomem zřetelný význam při zvažování prognózy a vhodné léčby, a to včetně moderní léčby inhibitory BRAF, MEK a imunoterapeutiky.

(jam)

Zdroje:

1. Petrelli F., Cabiddu M., Coinu A. et al. Prognostic role of lactate dehydrogenase in solid tumors: a systematic review and meta-analysis of 76 studies. Acta Oncol 2015; 54 (7): 961−970, doi: 10.3109/0284186X.2015.1043026.
2. Petrelli F., Ardito R., Merelli B. et al. Prognostic and predictive role of elevated lactate dehydrogenase in patients with melanoma treated with immunotherapy and BRAF inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Melanoma Res 2018 Oct 10, doi: 10.1097/CMR.0000000000000520 [Epub ahead of print].
3. Lang B. M., Peveling-Oberhag A., Faidt D. et al. Long-term survival with modern therapeutic agents against metastatic melanoma-vemurafenib and ipilimumab in a daily life setting. Med Oncol 2018 Jan 31; 35 (3): 24, doi: 10.1007/s12032-018-1084-9.