Kombinace kobimetinibu a vemurafenibu v léčbě pokročilého maligního melanomu s mutací BRAFV600

MUDr. Radmila Lemstrová, Ph.D.
Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Úvod

Léčba pokročilého maligního melanomu zaznamenala v posledním desetiletí prudký vývoj. Zatímco ještě před pár lety se medián přežívání pacientů s pokročilým nebo metastatickým maligním melanomem pohyboval okolo 6–9 měsíců, v dnešní době je možno až u 30 % pacientů dosáhnout dlouhodobé stabilizace nemoci. Jednou z možností léčby je cílená terapie u nádorů s mutací BRAF. Okolo 40 % kožních melanomů nese mutaci právě v genu BRAF, což vede k neustále aktivaci signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), která je důležitá pro proliferaci a přežívání nádorových buněk.

Dvojitá inhibice

Mezi inhibitory BRAF se řadí vemurafenib a dabrafenib. Tyto léky signifikantně prodloužily dobu do progrese nemoci (PFS) a celkové přežívání pacientů (OS), rovněž zvýšily četnost objektivních odpovědí (ORR) oproti dosavadní léčbě chemoterapií. Nicméně jejich účinnost je limitovaná vznikem sekundární rezistence, která se rozvíjí již po 6 měsících od zahájení léčby.

Jednou z možností překonání této rezistence je dvojitá inhibice signální dráhy MAPK pomocí inhibitoru BRAF a inhibitoru MEK. Tato kombinace prokázala lepší účinnost již v preklinických studiích. Kombinace inhibitoru vemurafenibu BRAF a inhibitoru MEKkcobimetinibu byla testována v randomizované dvojitě zaslepené studii, fáze III coBRIM. Aktualizovaná průběžná analýza této studie (při mediánu sledování 18 měsíců) byla publikovaná v časopisu The Lancet Oncology v září 2016.

Obr. 1  Doba do progrese nemoci (PFS) pacientů léčených kombinací cobimetinibu a vemurafenibu ve srovnání s pacienty léčenými vemurafenibem a placebem, znázorněná dle Kaplanovy–Meierovy metody.

Metodika a cíle studie coBRIM

Studie coBRIM srovnávala léčbu kombinací perorálního kobimetinibu (60 mg 1× denně po dobu 21 dnů s následnou 7denní pauzou) a vemurafenibu (960 mg 2× denně) v rameni A oproti vemurafenibu (960 mg 2× denně) a placebu v rameni B. Léčba pokračovala do progrese nemoci nebo neakceptovatelné toxicity. Crossover ve studii nebyl povolen.

Do studie byli zařazení nemocní s BRAF^V600 mutovaným pokročilým maligním melanomem stadia IIIC nebo IV, kteří zatím nepodstoupili paliativní léčbu. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, u kterých bylo dosaženo stabilizace nemoci po dobu alespoň 3 týdnů, byli do této studie rovněž zařazeni. Stratifikace byla provedena dle stadia nemoci a regionu. Mutace BRAF^V600 byla detekována metodou real-time PCR (mutační test cobas 4800 BRAF^V600).

Primárním cílem studie bylo zhodnocení doby do progrese nemoci (PFS), sekundárními cíli pak zhodnocení celkového přežívání pacientů (OS), celkové odpovědi na léčbu (ORR), délky ORR, toxicity a celkové kvality života (hodnocené pomocí dotazníku QLQ-30).

Výsledky

Účinnost

Od ledna 2013 do ledna 2014 bylo randomizováno 495 pacientů: 247 do ramene A a 248 do ramene B. Léčba kombinací kobimetinibu a vemurafenibu signifikantně prodloužila medián PFS na 12,3 měsíce oproti vemurafenibu v monoterapii, kdy medián PFS dosáhl 7,2 měsíce (poměr rizik [HR] 0,58; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,46–0,72; p ˂ 0,0001) (viz obr. 1). Z léčby profitovali rovněž pacienti s nepříznivými prognostickými faktory, jako je vyšší hladina laktátdehydrogenázy (LDH).

Léčba kombinací kobimetinibu a vemurafenibu také signifikantně zvýšila četnost ORR na 70 % (172/247 pacientů) oproti 50 % (124/248 pacientů) ve skupině léčené pouze vemurafenibem. Trvání odpovědi na léčbu bylo delší u pacientů léčených kombinací (medián 13,0 měsíců; 95 % CI 11,1–16,6) oproti monoterapii vemurafenibem (medián 9,2 měsíce; 95% CI 7,5–12,8). Kombinace kobimetinibu a vemurafenibu signifikantně prodloužila medián OS o 4,9 měsíce oproti monoterapii vemurafenibem (22,3 vs. 17,4 měsíce; HR 0,70; 95 % CI 0,55–0,90; p = 0,005) (viz obr. 2). V obou ramenech byl podobný počet pacientů, kteří podstoupili další léčbu po progresi nemoci, nejčastěji se jednalo o imunoterapii ipilimumabem.

Obr. 2  Celkové přežívání (OS) pacientů ve skupině léčené kombinací kobimetinibu a vemurafenibu a ve skupině léčené vemurafenibem a placebem, znázorněné dle Kaplanovy–Meierovy metody

Bezpečnost

Nežádoucí příhody se vyskytovaly u 60 % (147 z 248) pacientů léčených kombinací kobimetinibu a vemurafenibu oproti 52 % (128 z 246) pacientů léčených pouze vemurafenibem. Léčba kombinací vykazovala nižší frekvenci vzniku kožního spinocelulárního karcinomu, keratoakantomu nebo Bowenovy choroby (6 vs. 20 %) díky inhibici paradoxní aktivace signální dráhy MAPK. Ze známých nežádoucích účinků vemurafenibu byla pozorována fotosenzitivita, která byla četnější u léčby v kombinaci (34 vs. 20 %), nicméně dosahovala jen mírné závažnosti. Specifické nežádoucí příhody spojené s podáváním inhibitoru MEK zahrnovaly serózní retinopatii, sníženou ejekční frakci a zvýšené hodnoty kreatinkinázy. Serózní retinopatie se vyskytovala ve 27 % případů, snížená ejekční frakce v 11 % a zvýšená hladina kreatinkinázy ve 12 %. Většinou se jednalo o mírnou toxicitu, která byla řešena konzervativně nebo redukcí dávky kobimetinibu.

Léčba byla přerušena z důvodu toxicity ve skupině s kombinací kobimetinibu a vemurafenibu u 14 % pacientů (35/ 247pacientů) a ve skupině s vemurafenibem u 7 % pacientů (17/246 pacientů). Nejčastějším důvodem přerušení léčby bylo zvýšení hodnoty aspartátaminotransferázy u léčby kombinací, u monoterapie vemurafenibem se jednalo o zvýšení hodnoty gama-glutamyltransferázy.

Tab. 1  Přehled nejčastějších nežádoucích příhod, které se objevovaly ve > 20 % případů při léčbě kombinací kobimetinibu a vemurafenibu ve srovnání s monoterapií vemurafenibem.

Závěr

Léčba kombinací kobimetinibu a vemurafenibu u pokročilého BRAF^V600 mutovaného maligního melanomu stadia IIIC a IV signifikantně prodlužuje PFS, OS a ORR pacientů oproti monoterapii vemurafenibem. Z léčby profitují rovněž nemocní s negativními prognostickými faktory, jako je vyšší hladina LDH. Toxicita léčby je akceptovatelná, většina nežádoucích účinků je řešitelná redukcí dávky a podpůrnou léčbou. Kombinace vemurafenibu a cobimetinibu představuje nový standard léčby u pokročilých maligních melanomů nesoucích mutaci BRAF^V600.

Zdroj:

Ascierto P. A., McArthur G. A., Dréno B. et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (9): 1248–1260, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30122-X.