Infuzní reakce v onkologii

Metastazující kolorektální karcinom (mCRC) zůstává nadále nevyléčitelným onemocněním; pokroky v chemoterapii a zavedení nových molekul – monoklonálních protilátek (mAb) – ale výrazným způsobem zlepšily prognózu a léčebné výsledky těchto pacientů. Nicméně onkologická léčba těchto pacientů může být spojena s výskytem infuzních reakcí, jejichž zvládání je zátěží pro zdravotnický personál i samotného pacienta.

Infuzní reakce je charakterizovaná jako nepříznivá reakce na infuzi farmakologické nebo biologické látky. Infuzní reakce mohou být různého stupně závažnosti (dle NCI-CTCAE v4.03 grade 1–5). G1 reakce jsou přechodné reakce mírného stupně bez nutnosti přerušení infuze nebo léčby. G2 reakce již vyžadují přerušení infuze a léčbu, nicméně rychle reagují na symptomatickou terapii. G3 reakce jsou závažnější s prodlouženým trváním symptomů a nutností hospitalizace pacienta. G4 reakce jsou reakce přímo život ohrožující s nutností urgentní intervence na jednotkách intenzivní péče. G5 reakce, i když vzácné, mohou vést k úmrtí pacienta.

Z hlediska mechanizmu vzniku infuzních reakcí (i když klinický projev bývá velmi podobný) lze tyto reakce na aplikaci cytostatika nebo biologické léčby rozdělit na:

• IgE dependentní reakce (anafylaktická reakce),
• IgE nondependentní reakce:
• anafylaktoidní,
• cytokine release syndrom.

IgE dependentní reakce

IgE dependentní reakce mají dvě fáze. V první fázi dochází k senzitizaci – k expozici antigenu/alergenu, která vede k Th2 odpovědi a produkci malého množství IgE protilátek, jež se vážou specificky s vysokou afinitou na Fc receptor žírných buněk a bazofilů. První expozice antigenu/alergenu nevede k symptomům. Při další expozici je tento antigen/alergen rozpoznán již přítomnými IgE protilátkami na povrchu buněk imunitního systému s následným cross-link Fc receptorů a uvolněním biologicky aktivních látek (histamin, leukotrieny, prostaglandiny). Tyto prozánětlivé mediátory indukují kontrakce hladké svaloviny, vazodilataci kapilár, cévní permeabilitu vedoucí k projevům anafylaktické reakce různého stupně závažnosti, např. svědění, kopřivce, vyrážce, angioedému, bronchospasmům a hypotenzi. Anafylaxe je nejzávažnější forma IgE mediované reakce. Je to život ohrožující stav, který nastupuje časně po zahájení infuze a je charakterizován respiračním distresem, edémem laryngu a závažným bronchospasmem, které mohou být spojeny s kožními a gastrointestinálními symptomy a mohou vést k hypotenzní krizi. Vzhledem k tomu, že IgE mediovaná reakce vyžaduje senzitizaci vůči antigenu/alergenu, nevzniká zpravidla při první aplikaci cytostatika nebo biologické léčby. Nicméně byly nalezeny preexistující IgE protilátky vůči specifickým cytostatikům, mAb, v krvi zdravých jedinců, které mohou zkříženě reagovat s molekulami v infuzi. Hypersenzitivní reakce na platinové deriváty je příkladem typu IgE dependentní infuzní reakce objevující se zpravidla až po několika cyklech léčby po předchozí senzitizaci buněk imunitního systému opakovanými infuzemi cytostatika.

IgE nondependentní reakce

Anafylaktoidní

Anafylaktoidní reakce se klinicky manifestuje jako reakce anafylaktická, ale rozvíjí se bez přítomnosti IgE protilátek v cirkulaci. Mechanismus účinku bývá často zprostředkován IgG protilátkami nebo k reakci může vést přímo interakce molekul infuze na buňky imunitního systému, která způsobí jejich degranulaci a uvolnění biologicky aktivních látek obdobně jako u IgE mediované anafylaktické reakce (histamin, leukotrieny, prostaglandiny).

Cytokine release syndrom

Tento typ infuzní reakce bývá často spojován s infuzí mAb. Předpokládá se, že mAb se vážou na své cílové struktury na povrchu buněk, dochází k aktivaci komplementu s lýzou cílové buňky a uvolněním jejich cytokinů/chemokinů. Cytokiny následně přilákají efektorové buňky imunitního systému schopné fagocytovat cílové buňky. Navíc efektorové buňky samy uvolňují cytokiny v průběhu této reakce, což může vést k zesílení projevů. Klinicky je cytokine release syndrom neodlišitelný od anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Vzhledem k tomu, že cytokine release syndrom nezávisí na předchozí senzitizaci, infuzní reakce se může objevit již při první infuzi mAb.

IgE nondependentní reakce

IgE nondependentní reakce se mohou projevit již při první aplikaci léčiva, a nevyžadují tedy předchozí senzitizaci. Anafylaktoidní reakce jsou časté pro taxany (paklitaxel, docetaxel). Tyto reakce mohou být způsobeny přímým účinkem na buňky imunitního systému nebo jiným mechanismem. Například cremofor, pomocná látka v paklitaxelu, může indukovat uvolnění histaminu a hypotenzi, a být tak odpovědná za část infuzních reakcí paklitaxelu. Na druhou stranu na albumin vázaná forma paklitaxelu nab-paklitaxel (Abraxane) neobsahuje cremofor a je spojena s velmi nízkou incidencí hypersenzitivních reakcí i při absenci premedikace.

Podobným mechanismem jako u taxanů mohou vznikat i infuzní reakce při aplikaci mAb; navíc se zde uplatňuje i cytokine release syndrom. Monoklonální protilátky jsou strukturálně imunogenní a imunitní systém může produkovat specifické anti-mAb protilátky, které mohou ovlivnit jejich účinnost, a vést navíc k výskytu infuzních reakcí. Monoklonální protilátky obsahují sekvence, které mohou být rozpoznány příjemcem jako tělu cizí epitopy s následnou stimulací imunitní odpovědi a produkcí specifických protilátek. Hlavními epitopy, které jsou rozpoznávány, jsou hlavně xenoantigeny, přítomné v myších částech mAb. Monoklonální protilátky užívané v terapii onkologických onemocnění jsou IgG izotypy a lze je dělit na chimérické mAb, tvořené variabilní částí myšího původu a konstantní částí lidského imunoglobulinu (cetuximab), humanizované mAb, obsahující pouze malé oblasti (komplementární/spojovací) myšího imunoglobulinu (bevacizumab), a plně humanizované mAb bez přítomnosti myšího imunoglobulinu (panitumumab).

Infuzní reakce na mAb se liší v závislosti na typu aplikované mAb. Na základě analýzy řady studií je incidence všech stupňů infuzní reakce pro cetuximab (chimérická mAb) 7,6–33 % a pro G3–4 je 0–6 %. Incidence infuzních reakcí pro bevacizumab (humanizovaná mAb) je pro všechny stupně 1,6–11 % a pro G3–4 je 0–4 %. Pro panitumumab (plně humánní mAb) je incidence všech stupňů 0–4 % a pro G3–4 je 0–1 %.

Rizikové faktory infuzních reakcí a profylaxe jejich vzniku

Rizikové faktory pro výskyt infuzní reakce jsou jednak na straně pacienta (vlastní onemocnění a jeho rozsah, atopický fenotyp, současné užívání imunosupresiv), jednak na straně léčiva (chemická struktura, dávka, rychlost infuze, počet cyklů, cesta podání). Prevencí výskytu je farmakologická profylaxe antihistaminiky, kortikoidy a optimální rychlost podání infuze. Většina pacientů, kteří měli reakce G1–2, toleruje další aplikaci léčiva pomalejší infuzí léčiva nebo posílením premedikace. Další aplikace léčiva není doporučována u pacientů s G3–4 infuzní reakcí. Rozhodnutí o další aplikaci léčiva při výskytu infuzní reakce by mělo být v zásadě zváženo na základě zhodnocení klinických faktorů po znovuobjevení se infuzní reakce a potenciálního benefitu další takové léčby pro pacienta. V případě, že je lék aplikován v rámci paliativní péče, dlouhodobý klinický benefit takové léčby je malý a nevyváží riziko závažné toxicity. V případě, že je to možné, připadá v úvahu záměna za jiný preparát. Na druhou stranu je prioritou pokračovat v aktivní léčbě u pacientů s G1–2 reakcemi obzvlášť tehdy, kdy je cílem léčby značné prodloužení života.

MUDr. Marián Liberko,

Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV, Praha

Zdroje:

Maggi E., Vultaggio A., Matucci A. Acute infusion reactions induced by monoclonal antibody therapy. Expert Rev Clin Immunol. 2011 Jan; 7 (1): 55–63; doi: 10.1586/eci.10.90.

Song X., Long S. R., Barber B., Kassed C. A., Healey M., Jones C., Zhao Z. Systematic review on infusion reactions associated with chemotherapies and monoclonal antibodies for metastatic colorectal cancer.

Chung C. H. Managing premedications and the risk for reactions to infusional monoclonal antibody therapy. Oncologist. 2008 Jun; 13 (6): 725–32; doi: 10.1634/theoncologist.2008-0012.

Lenz H. J. Management and preparedness for infusion and hypersensitivity reactions. Oncologist. 2007 May; 12 (5): 601–9.