Role β-adrenergní signalizace v průběhu srdečního selhání a stárnutí

Četnost srdečního selhání

Srdeční selhání patří mezi hlavní příčiny morbidity a mortality v západních zemích. V posledních letech došlo ke zvýšení incidence a prevalence srdečního selhání u starších osob, což dramaticky ovlivnilo míru přežití a kvalitu života těchto pacientů. Obecně je známo, že hlavními rizikovými faktory vzniku ischemické choroby srdeční a srdečního selhání jsou dyslipidémie, diabetes, hypertenze, obezita, metabolický syndrom a sedavý způsob života. Všechny tyto rizikové faktory mají vysokou prevalenci u stárnoucí populace.

Funkce β-adrenergních receptorů

β-adrenergní receptory patří mezi receptory spřažené s proteinem G a hrají důležitou roli v regulaci funkce kardiovaskulárního systému. V současnosti jsou popsané 3 subtypy β-adrenergních receptorů, jež se liší afinitou k různým ligandům.

Katecholaminy epinefrin a norepinefrin jsou uvolňovány z nadledvin a norepinefrin také ze sympatických nervových zakončení. Po uvolnění cirkulují po těle a váží se na adrenergní receptory, které jsou přítomné mj. i v srdci. Po navázání ligandu k receptoru dochází k jeho aktivaci a přes podjednotky receptoru se signál přenáší dále do buňky.

β-adrenergní signalizace během srdečního selhání

Srdeční selhání je charakterizováno nadměrnou aktivací sympatického nervového systému (SNS), která má za následek nárůst hladiny cirkulujících katecholaminů epinefrinu a norepinefrinu. Zpočátku je aktivace SNS kompenzačním mechanismem k udržení srdečního výdeje a stimulaci kontraktility. Bohužel se chronická stimulace stane škodlivou pro β-adrenergní receptory a způsobuje dysfunkci v signalizaci, snižuje srdeční kontraktilitu a inotropní rezervu a může způsobit maladaptivní srdeční hypertrofii. Koncentrace katecholaminů signifikantně koreluje s přežitím a symptomy pacientů se srdečním selháním.

Na základě zjištění, že porušená β-adrenergní signalizace hraje roli ve snížení kontraktility během srdečního selhání, byla nejprve vyslovena klinická hypotéza léčby srdečního selhání stimulací srdečních β-adrenergních receptorů pomocí epinefrinu, norepinefrinu či dobutaminu. Tato hypotéza byla rychle zavržena, protože léčba agonisty β-receptorů způsobovala hypertenzi a arytmie.

β-blokátory v léčbě srdečního selhání 

Následně vzrostl zájem o studium účinku blokátorů β-adrenergních receptorů v léčbě srdečního selhání. β-blokátory u něj byly původně používány pouze jako pomocná terapie ke kontrole tachykardie, překvapivě však bylo zjištěno, že zároveň snižují úmrtnost pacientů. Později byly testovány v mnoha klinických studiích a v současné době představují základ léčby srdečního selhání. Přesný mechanismus účinku β-blokátorů v této klinické situaci není dokonale popsán a stále se diskutuje, zda dominantně působí skrze blokádu, či senzibilizaci β-adrenergního systému. 

β-adrenergní signalizace v průběhu stárnutí

V průběhu stárnutí u zdravých jedinců vznikají strukturální, histologické, molekulární a funkční změny kardiovaskulárního systému. Pro dysfunkci β-adrenergní signalizace způsobenou stárnutím je typická redukce hustoty receptorů. β-adrenergní desenzibilizace v průběhu stárnutí může způsobovat nižší toleranci fyzické zátěže a pokles inotropní rezervy levé komory. U starších pacientů je pozorován nižší nárůst srdeční frekvence během fyzické aktivity a v porovnání s mladšími jedinci méně odpovídají na blokádu β-adrenergních receptorů. Bylo prokázáno, že jak fyzická zátěž, tak β-blokátory mají schopnost resenzitizace β-adrenergních receptorů, snižují nadměrnou aktivitu SNS a redukují sekreci katecholaminů z nadledvin.

Klinické využití β-adrenergní signalizace

Dysfunkce β-adrenergní signalizace je tedy spojena s patofyziologií stárnutí srdce i srdečního selhání. U obou stavů dochází k nárůstu cirkulujících katecholaminů. Bylo prokázáno, že fyzická zátěž a β-blokátory mají schopnost resenzitizace β-adrenergních receptorů, snižují nadměrnou aktivitu SNS a redukují sekreci katecholaminů z nadledvin.

Existuje i řada dalších možností využití β-adrenergní signalizace jakožto efektivního diagnostického a terapeutického cíle, kterým se věnuje zejména základní výzkum. Jednou z těchto možností je i microRNA (miRNA) – malé nekódující RNA, které mohou regulovat genovou expresi během srdečního stárnutí a srdečních poruch. Nedávno bylo prokázáno, že miRNA (miR-133) reguluje několik komponent transdukční signalizace β-adrenergního receptoru a má kardioprotektivní účinek během srdečního selhání.

(eko)

Zdroj: De Lucia C., Eguchi A., Koch W. J. New insights in cardiac β-adrenergic signaling during heart failure and aging. Front Pharmacol 2018; 9: 904, doi: 10.3389/fphar.2018.00904.