Nežádoucí účinky terlipresinu v praxi − výběr z kazuistik

Aplikace terlipresinu

Léčivo se podává intravenózně, obvykle ve formě bolusu, případně v krátkodobé infuzi ve 4−6hodinových intervalech. Aplikace musí být striktně intravenózní, zejména u dávek přesahujících 0,5 mg, neboť extravazace může vést k lokální nekróze. V průběhu léčby musí být pečlivě monitorován krevní tlak, tep a rovnováha elektrolytů, zvláštní pozornost má být věnována pacientům s hypertenzí, srdečními onemocněními, bronchiálním astmatem, chronickou renální insuficiencí a starším osobám.

Interakce a kontraindikace

Terlipresin zvyšuje hypotenzní působení neselektivních betablokátorů. Současné podání bradykardizujících léčiv (např. propofol, sufentanil) může vést ke snížení tepu a srdečního výdeje. Maximální opatrnost je při použití terlipresinu nutná u pacientů s medikací prodlužující interval QT (některá antiarytmika, antihistaminika, tricyklická antidepresiva).

Terlipresin nemají užívat pacienti v septickém šoku s nízkým minutovým srdečním objemem. Kontraindikací pro léčbu terlipresinem je − kromě známé hypersenzitivity na léčivou nebo některou pomocnou látku − těhotenství. V raném stadiu těhotenství léčivo způsobuje kontrakce dělohy, zvyšuje nitroděložní tlak a může snížit průtok krve dělohou. Může mít škodlivé účinky na plod, u králíků došlo k potratu a malformacím plodu. Není známo, zda se terlipresin vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatečným informacím je nutné posoudit prospěšnost kojení pro dítě, respektive prospěšnost léčby terlipresinem pro matku a přerušit buď jedno, nebo druhé.

Nežádoucí účinky

Během klinických hodnocení byly nejčastěji (s frekvencí 1−10 %) zaznamenány tyto nežádoucí účinky: bledost, zvýšený krevní tlak, bolesti břicha, nevolnost, průjem, bolesti hlavy. Bez kontroly bilance tekutin může nastat hyponatrémie, případně hypokalémie.

Mezi dalšími častými nežádoucími účinky (výskyt u 1 z 10−100 pacientů) se uvádí bradykardie, periferní vazokonstrikce, periferní ischémie, přechodné křeče v břiše, přechodně průjem.

Dalšími méně častými nežádoucími účinky (výskyt u 1 z 100−1000 pacientů) jsou fibrilace síní, ventrikulární extrasystoly, tachykardie, bolest na hrudi, infarkt myokardu, CMP, plicní edém, torsade de pointes, srdeční selhání, intestinální ischémie, periferní cyanóza, dýchací potíže, hyperglykémie a kožní nekróza.

Komplikace po podání terlipresinu v kazuistikách

Infarkt myokardu

U 24letého pacienta s alkoholickou jaterní cirhózou, portální hypertenzí a krvácením z jícnových varixů se po podání terlipresinu 2 mg/4 hod objevil rozsáhlý infarkt myokardu. Vyšetření post mortem ukázalo řadu difuzních mikroinfarktů, ztluštěné stěny malých cév v myokardu, redukci jejich průměru a narušený endotel (Carmo et al., 2016).

Ischemické komplikace

U 65letého pacienta s hepatorenálním syndromem byla po aplikaci terlipresinu pozorována periferní cyanóza postihující prsty nohou i rukou, pupeční kýlu a skrotum, která se rychle zlepšila po přerušení aplikace léčiva (Chiang et al., 2019). U dalších 2 pacientů s cirhózou a hepatorenálním syndromem se během terapie terlipresinem objevily ekchymotické, následně až nekrotické změny v oblasti skrota, které se zmírnily po ukončení léčby (Tasliyurt et al., 2012).

Ačkoliv je cyanóza typická pro periferní části těla, může se objevit i na jiných místech, jak ukazuje následující příklad. Pacientka (65 let) s dekompenzovanou jaterní cirhózou způsobenou hepatitidou C a s hepatorenálním syndromem byla léčená vysokými dávkami terlipresinu. Několik hodin po zahájení podávání infuze nejvyšší dávky si žena stěžovala na pálivou bolest na prsou, kterou následoval rozvoj extenzivní bilaterální cyanózy na kůži prsou. Po okamžitém ukončení léčby terlipresinem se její stav rapidně zlepšil (Di Micoli et al., 2008).

65letý diabetik s chronickým abúzem alkoholu, u něhož byla diagnostikováno chronické onemocnění jater s akutním krvácením do horní části GIT, byl léčen krevní transfuzí, ATB a terlipresinem (1 mg à 6 hod). Po 2 dnech léčby se u objevilo zčernání horních a dolních končetin, které bylo výraznější v distálních částech a rychle se rozvinulo do velkých nekrotizujících oblastí s výpotkem. Jako příčina této komplikace byl identifikován terlipresin, který byl okamžitě vysazen. Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a byla mu nabídnuta možnost amputace prstů na nohou i rukou, aby se zabránilo další progresi gangrény. Nemocný zákrok odmítl a po 15 dnech zemřel doma na sepsi (Sarma et al., 2017). Ischémie vedoucí k gangréně je relativně vzácným nežádoucím účinkem terlipresinu, dosud bylo hlášeno jen několik podobných případů.

Kardiální komplikace

Terlipresin se používá i pro zvládnutí krvácení v horní části trávicího traktu. Aplikace terlipresinu i. v. v této indikaci u 52letého muže vyvolala závažnou dysfunkci levé i pravé srdeční komory a závažnou periferní ischémii (Elzouki et al., 2010).

Pacient (54 let) s nově diagnostikovanou cirhózou a selháním ledvin podstoupil po terapii terlipresinem v dávce 1 mg/8 hod dvakrát kardiopulmonární resuscitaci. Po 2. aplikaci u něj bylo zaznamenáno prodloužení intervalu QT a torsade de pointes. V tomto případě byly nežádoucí účinky téměř letální a jiné příčiny arytmií než podání terlipresinu byly vyloučeny (Lehmann et al., 2011).

Hyponatrémie

Nutnost časté kontroly elektrolytů ihned od zahájení podávání terlipresinu ilustrují následující případy. 46letá žena s cirhózou dostala 5 dávek terlipresinu kvůli krvácení z jícnových varixů. Objevily se u ní tonicko-klonické křeče, natrémie 115 mmol/l a sérová osmolalita 248 mOsm/kg. Po podání fyziologického roztoku a ukončení léčby terlipresinem se po 12 hodinách hladina sodíku normalizovala. Byly vyloučeny jiné příčiny jejího stavu než terlipresin (Dunwoodie, Jowett, 2007).

Závažná laboratorní hyponatrémie, které předcházela významná retence tekutin, se objevila i u 34leté ženy s portální hypertenzí. Po přerušení podávání terlipresinu se minerální dysbalance rychle srovnala, což potvrzuje souvislost mezi podáním léku a hyponatrémií (Šíma et al., 2016). V tomto případě též stojí za zmínku, že k podání terlipresinu došlo při dvou hospitalizacích téže pacientky. Přestože tedy již u ní byla známa reakce na tuto látku, byla jí nasazena i podruhé a došlo k ještě závažnější hyponatrémii.

Závěr

Během terapie terlipresinem je nutné monitorovat kardiovaskulární funkce a elektrolytovou rovnováhu pacientů. Těžké kardiovaskulární a ischemické poruchy se objevují přibližně u 15 % nemocných, je tedy velmi důležité včas rozpoznat nežádoucí účinky a podávání terlipresinu ukončit. Nicméně současně je u pacientů s krvácením z jícnových varixů nutné pokračovat ve vazoaktivní léčbě, a to jiným dostupným vazoaktivem – somatostatinem.

(mir)

Zdroje:
1. Carmo L. S., Baima D. C., Blefari V. et al. Involvement of the microvasculature in the pathogenesis of terlipressin-related myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2016; 5 (8): 505−511, doi: 10.1177/2048872614534921.
2. Chiang C. W., Lin Y. J., Huang Y. B. Terlipressin-induced peripheral cyanosis in a patient with liver cirrhosis and hepatorenal syndrome. Am J Case Rep 2019; 20: 5−9, doi: 10.12659/AJCR.913150.
3. Taşliyurt T., Kutlutürk F., Erdemır F. Ischemic skin necrosis following terlipressin therapy: report of two cases and review of the literature. Turk J Gastroenterol 2012; 23 (6): 788−791, doi: 10.4318/tjg.2012.0490.
4. Di Micoli A., Bracci E., Cappa F. M. Terlipressin infusion induces ischemia of breast skin in a cirrothic patient with hepatorenal syndrome. Dig Liver Dis 2008; 40 (4): 304−305, doi: 10.1016/j.dld.2007.11.009.
5. Sarma P., Muktesh G., Dhaka N. et al. Terlipressin-induced peripheral ischemic gangrene in a diabetic patient. J Pharmacol Pharmacother 2017; 8 (3): 148−150, doi: 10.4103/jpp.JPP_42_17.
6. Elzouki A. N., El-Menyar A., Ahmed E. et al. Terlipressin-induced severe left and right ventricular dysfunction in patient presented with upper gastrointestinal bleeding: case report and literature review. Am J Emerg Med 2010; 28 (4): 540.e1−6, doi: 10.1016/j.ajem.2009.08.012. 
7. Lehmann M., Bruns T., Herrmann A. et al. 54-jähriger Patient mit Leberzirrhose und therapiebedingten Torsade-de-pointes-Tachykardien. Internist 2011; 52: 445, doi: 10.1007/s00108-010-2667-5.
8. Dunwoodie E., Jowett S. Terlipressin causing a hyponatraemic seizure. Scand J Gastroenterol 2007; 42 (5): 665, doi: 10.1080/00365520701191849.
9. Šíma M., Pokorný M., Paďour F., Slanař O. Terlipressin induced severe hyponatremia. Prague Med Rep 2016; 117 (1): 68–72, doi: 10.14712/23362936.2016.7.
10. SPC Remestyp. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0003648&tab=texts
11. SPC Terlipresin acetát EVER Pharma. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0131390&tab=texts