Přínos pleiotropních účinků sevelameru u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Hlavní účinek sevelameru

Sevelamer je polymer, který snižuje absorpci fosforu tím, že váže fosfáty v trávicím traktu. Neobsahuje kalcium a ze střeva se nevstřebává. Je určen k léčbě hyperfosfatemie, která se podílí na vzniku renální osteopatie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a nemocných podstupujících hemodialýzu. V porovnání s kalciovými vazači fosfátů nevede podávání sevelameru k akumulaci kalcia, které může mít negativní vliv na kardiovaskulární systém (existuje riziko jeho deponování do cév).

Vliv sevelameru na kardiovaskulární onemocnění u CKD

Pacienti s CKD a dialyzovaní mají vyšší kardiovaskulární morbiditu i mortalitu. 40–75 % pacientů nastupujících do dialyzačního programu trpí kardiovaskulárním onemocněním, které je příčinou 44 % úmrtí těchto pacientů. Na rozdíl od kalciových vazačů vedlo podávání sevelameru u hemodialyzovaných pacientů ke snížení kardiovaskulární mortality. Na tomto snížení se podílejí další účinky sevelameru zprostředkované jeho schopností vázat ve střevu i jiné látky než fosfáty.

FGF23 a klotho

Zvýšená hladina fosforu kromě jiného negativně ovlivňuje cévy. Sevelamer vazbou fosfátů ve střevech a také tím, že nezatěžuje organismus kalciem, modifikuje řadu adaptačních mechanismů. Především snižuje hladinu parathormonu a FGF23 (fibroblast growth factor). FGF23 je produkován osteocyty a osteoblasty při vzestupu fosfatemie a jeho hladiny stoupají v časných stadiích CKD. FGF23 zvyšuje fosfaturii, snižuje hladinu kalcitriolu, podílí se na rozvoji hyperparatyreózy a jeho zvýšené hladiny jsou spojovány s rozvojem endotelové dysfunkce a hypertrofie myokardu. Snížení FGF23 po podání sevelameru je provázeno zvýšením sérového klotho, který bývá u CKD snížen. Cirkulující klotho má kardioprotektivní účinky, snižuje oxidativní stres, zvyšuje endogenní produkci NO a zlepšuje endotel-dependentní vazodilataci. Je zřejmě i endogenním inhibitorem cévních kalcifikací.

Vliv na endotoxiny

Kromě fosfátů může sevelamer snižovat rovněž absorpci řady jiných látek ze střeva. Dialyzovaní pacienti mívají vyšší hladiny bakteriálních endotoxinů (ET) v krvi. Toto zvýšení bývá spojeno se snížením hladin albuminu (který má schopnost ET vázat) a zvýšením prozánětlivých cytokinů a C-reaktivního proteinu (CRP). Zdrojem ET může být gastrointestinální trakt, jehož bariérová funkce je u pacientů v 5. stadiu CKD narušena. Studie prokázaly, že podávání sevelameru snižuje hladiny ET v séru hemodialyzovaných pacientů, a to zřejmě tím, že je váže ve střevech. Zároveň jeho podávání vedlo ke snížení koncentrace prozánětlivých cytokinů a CRP a ke zvýšení hladin albuminu.

Toxin p-kresol

U nemocných s CKD produkuje alterovaná bakteriální flóra uremické toxiny, které přestupují do krve. Jeden z nich, p-kresol, se podílí na vzniku endotelové dysfunkce a má negativní vliv na funkci ledvin. Podle nedávno provedených studií podávání sevelameru snižuje hladiny p-kresolu.

AGE, HbA_1c, kyselina močová

Sevelamer také snižuje hladiny AGE (advanced glycation end products, tj. produktů pokročilé glykace), které patří mezi vysoce prozánětlivé, oxidační a aterogenní molekuly a vznikají oxidací cukrů, tuků a aminokyselin. Jejich hladina je u CKD výrazně zvýšena. Bylo prokázáno, že podávání sevelameru snižuje hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Některé studie naznačily, že podávání sevelameru snižuje také hladinu kyseliny močové, jež navozuje oxidační stres a přispívá k endotelové dysfunkci.

Fetuin-A

Fetuin-A je glykoprotein, jehož hladina se snižuje při systémovém zánětu. Je považován za hlavní cirkulující ochranný protikalcifikační faktor. Jeho hladina je u pacientů s CKD snížená. Podávání sevelameru vedlo dle výsledků provedené studie k jejímu signifikantnímu zvýšení a naopak podání kalciového vazače nemělo na jeho hladinu vliv.

Žlučové kyseliny

Sevelamer se chová jako sekvestrant žlučových kyselin – váže je ve střevech, brání jejich vstřebání a tím snižuje koncentraci celkového a LDL cholesterolu.

Endoteliální zánět

Podávání sevelameru snižuje u uremických pacientů endoteliální zánět. Studie provedená u nemocných s diabetem 2. typu podstupujících peritoneální dialýzu ukázala, že podání sevelameru snižuje hladiny endothelinu, inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1, CRP a IL-6.

Anémie

Závažnou komplikací je u hemodialyzovaných pacientů anémie. Podávání vyšších dávek sevelameru bylo v porovnání s nižšími dávkami spojeno s nárůstem hladin hemoglobinu.

Cévní kalcifikace, kardiovaskulární mortalita

Cévní kalcifikace jsou známkou vaskulárního poškození. Zpomalení jejich progrese přispívá k prodloužení života pacientů. Rozvoj kalcifikací koronárních arterií byl u hemodialyzovaných pacientů užívajících sevelamer pomalejší než u kontrolní skupiny užívající kalciové vazače.

Závěr

Sevelamer brání absorpci fosforu a přitom nezatěžuje organismus kalciem. To má za následek snížení PTH, FGF23 a zvýšení klotho. Jeho schopnost vázat i jiné látky vede ke snížení hladin celkového a LDL cholesterolu, kyseliny močové, AGE, endotoxinů, p-kresolu a zvýšení hladiny fetuinu-A. Následně dochází ke snížení oxidačního stresu, omezení poškození endotelu a rozvoje vaskulárních kalcifikací a ke zlepšení anémie. Všechny tyto účinky souhrnně vedou ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.

(blu)

Zdroje
1. Rodríguez-Osorio L. Use of sevelamer in chronic kidney disease: beyond phosphorus control. Nefrologia 2015; 35 (2): 207−217; doi: 10.1016/j.nefro.2015.05.022.
2. Dusilová Sulková S. Renální kostní choroba – novinky v patogenezi. Postgraduální medicína 2015; 17 (5): 545−555. Dostupné na: http://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni-medicina/renalni-kostni-choroba-novinky-v-patogenezi-480009