Kongenitální TTP je velmi vzácné onemocnění dané těžkou vrozenou deficiencí ADAMTS13 (tj. metaloproteázy štěpící multimery von Willebrandova faktoru), což vede k tvorbě mikrotrombů s ischémií a dlouhodobému poškození orgánů (včetně cévních mozkových příhod, chronického onemocnění ledvin nebo koronárních příhod) zkracujícímu délku života a spotřebě trombocytů s následnou trombocytopenií.
Klinicky se TTP projevuje od akutní těžké život ohrožující formy až po mírné manifestace s trombocytopenií, hemolytickou anémií, bolestmi břicha, hlavy či neurologickými příznaky. Spouštěčem akutních příhod jsou infekce, úrazy a těhotenství.
Současným standardem terapie je podávání čerstvé zmražené plazmy, solvent-detergent plazmy nebo koncentrátu FVIII-vWF obsahujícího ADAMTS13 z plazmy v profylaxi či podle potřeby.
Podávání rADAMTS13 hodnotila otevřená studie, ve které bylo randomizováno 48 pacientů (ve věku 0–70 let s < 10 % aktivity ADAMTS13) k 6měsíční profylaxi rADAMTS13 (40 IU/kg hmotnosti i.v. každé 2 týdny) nebo standardní profylaxi, s následným 6měsíčním podáváním opačné léčby, po kterém následovala 6měsíční fáze, kdy všichni účastníci dostávali rADAMTS13. Pacienti s akutní příhodou TTP byli zařazeni do kohorty s léčbou dle potřeby a mohli posléze přejít na profylaktické podávání.
Primárním sledovaným parametrem byl výskyt akutních příhod TTP, definovaných jako akutní pokles počtu trombocytů o ≥ 50 % oproti vstupu do studie nebo na hodnotu < 100 000/µl a zvýšení laktátdehydrogenázy (LDH) na dvojnásobek vstupní hodnoty nebo dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Hodnoceny byly také manifestace TTP (například pokles trombocytů o ≥ 25 % oproti vstupní hodnotě nebo na < 150 000/µl, zvýšení LDH na > 1,5násobek ULN, neurologické příznaky, bolest břicha), bezpečnost a farmakokinetika. Pacienti s akutní příhodou mohli dostat také léčbu podle potřeby. Předem plánovaná primární analýza byla naplánována poté, co studii dokončilo nejméně 30 pacientů.
Do předběžné analýzy bylo zařazeno 32 pacientů, kteří dokončili léčbu (všichni starší 12 let). Během profylaxe rADAMTS13 nedošlo k žádné akutní příhodě TTP, zatímco při standardní profylaxi se 1 akutní příhoda TTP objevila (roční míra výskytu 0 vs. 0,05). Nejčastější manifestací TTP byla trombocytopenie (roční výskyt 0,74 s rADAMTS13 a 1,73 se standardní terapií). Také ostatní manifestace TTP se vyskytly méně často u pacientů s rADAMTS13 než se standardní léčbou: roční výskyt LDH 0,26 vs. 0,74; bolest břicha 0,11 vs. 0,17; neurologické příznaky 0,18 vs. 0,29.
Nežádoucí příhody byly zaznamenány u 71 % pacientů s rADAMTS13 a u 84 % se standardní léčbou. Nežádoucí příhody, o nichž se investigátoři domnívali, že souvisejí s hodnocenou léčbou, se vyskytly u 9 % pacientů s rADAMTS13 v porovnání se 48 % se standardní léčbou. K vysazení nebo přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků nedošlo u žádného pacienta s rADAMTS13, ale u 8 v kontrolním rameni. Během léčby rADAMTS13 se u žádného pacienta nevytvořily neutralizační protilátky.
Průměrná maximální dosažená aktivita ADAMTS13 byla při podávání rekombinantní metaloproteázy 101 %, při standardní terapii 19 %. Průměrná aktivita ADAMTS13 ≥ 10 % přetrvávala 5,2 dne po podání infuze rADAMTS13 a 1,7 dne po podání standardní léčby.
Profylaxe rADAMTS13 u pacientů s kongenitální TTP vede k dosažení průměrné aktivity ADAMTS13 prakticky na 100 % normálních hodnot, nulovému výskytu akutních příhod TTP a minimální manifestaci TTP. Nežádoucí příhody byly jen střední nebo mírné závažnosti.
(zza)
Zdroj: Scully M., Antun A., Cataland S. R. et al.; cTTP Phase 3 Study Investigators. Recombinant ADAMTS13 in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2024 May 2; 390 (17): 1584−1596, doi: 10.1056/NEJMoa2314793.
