Kombinace inhibitorů SGLT2 s metforminem z hlediska mechanismu účinku

Metformin

Metformin je díky své ověřené účinnosti, bezpečnosti a nízké ceně léčivem první volby v terapii DM2. Patří mezi biguanidy a potlačuje produkci glukózy v játrech a zlepšuje inzulinovou senzitivitu. V monoterapii vede k dobré kompenzaci glykémie (pokles HbA_1c o 1,12 %), a navíc zlepšuje endotelovou dysfunkci a hemostázu, snižuje oxidační stres i inzulinovou rezistenci, zlepšuje lipidový profil a redistribuci tuku. Je spojen s minimálním rizikem hypoglykémie a je vhodný ke kombinační léčbě.

U některých pacientů může být problém s gastrointestinální tolerancí metforminu, kterou však lze většinou zvládnout postupnou titrací dávky nebo použitím tablet s prodlouženým uvolňováním. Metformin je kontraindikovaný při chronickém onemocnění ledvin u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 0,5 ml/s/1,73 m²; u nemocných s eGFR < 0,75 ml/s/1,73 m² nemá být metformin nově nasazen a pokračování v léčbě je třeba zvážit na základě poměru přínos/rizika.

Glifloziny (inhibitory SGLT2)

Inhibitory SGLT2 snižují zpětné vstřebávání glukózy v ledvinách a tím snižují hyperglykémii. Za normálních okolností ledvina zpětně vstřebá všechnu filtrovanou glukózu; inhibitory SGLT2 tuto reabsorpci snižují o 30–50 % a glukóza se vylučuje močí. Nedávná metaanalýza 34 studií prokázala, že léčba inhibitory SGLT2 vede k průměrné redukci HbA_1c o 0,69 %, úbytku hmotnosti o 2,1 kg a poklesu systolického krevního tlaku o 3,9 mmHg. Významné zjištění přinesla studie EMPA-REG OUTCOME, která ukázala, že empagliflozin u pacientů s DM2 a KV onemocněním významně snižuje KV mortalitu, celkovou mortalitu a hospitalizace z důvodu srdečního selhání (jako složený parametr). KV přínos byl později zjištěn i u dalších inhibitorů SGLT2. Ve srovnání s placebem empagliflozin rovněž snižuje riziko rozvoje nebo zhoršení nefropatie, progrese do makroalbuminurie a zdvojnásobení hladiny sérového kreatininu a nutnosti substituce renálních funkcí. 

Vzhledem k mechanismu účinku je možné inhibitory SGLT2 kombinovat s kteroukoliv jinou skupinou antidiabetik či s inzulinem, a to ve kterékoliv fázi onemocnění, včetně pacientů s dlouhotrvajícím DM2 a minimální sekrecí inzulinu. Na trhu jsou dostupné i fixní kombinace.

Inhibitory SGLT2 jsou dobře tolerovány a jsou spojeny s nízkým rizikem hypoglykémie. Během léčby může dojít k mykotické infekci genitálu, infekci močových cest a z důvodu osmotické diurézy a redukce intravaskulárního objemu se pak u vnímavých osob (starší pacienti, pacienti s onemocněním ledvin, s nízkým tlakem) mohou vyskytnout i projevy ortostatické hypotenze nebo posturální závratě. Účinek inhibitorů SGLT2 je závislý na funkci ledvin, a proto nejsou doporučovány u pacientů s eGFR < 0,75 ml/s/1,73 m² (empagliflozin, kanagliflozin) a < 1 ml/s/1,73 m² (dapagliflozin).

Závěr

Právě publikovaná metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií, které porovnávaly monoterapii metforminem s kombinací metforminu a inhibitorů SGLT2, ukázala, že kombinovaná léčba je účinnější v redukci HbA_1c i ve snížení tělesné hmotnosti. Řada studie došla k závěru, že inhibitory SGLT2 mají díky svému inovativnímu mechanismu účinku v léčbě diabetu 2. typu přínos nejen z hlediska snížení glykémie a tělesné hmotnosti, ale i renoprotekce a kardiovaskulární bezpečnosti.

(epa)

Zdroje:
1. Molugulu N., Yee L. S., Ye Y. T. et al. Systematic review of metformin monotherapy and dual therapy with sodium glucose co-transporter 2 inhibitor (SGLT-2) in treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2017 Jul 25, pii: S0168-8227(17)30827-6, doi: 10.1016/j.diabres.2017.07.025 [Epub ahead of print].
2. Thrasher J. Pharmacologic management of type 2 diabetes mellitus: available therapies. Am J Cardiol 2017 Jul 1; 120 (1S): S4−S16, doi: 10.1016/j.amjcard.2017.05.009.