Doc. Michal Dubský: Nové modality farmakoterapie nabízejí více šancí pro pacienty s diabetickým onemocněním ledvin

Co je zásadní pro péči o pacienta s diabetem mellitem a chronickým onemocněním ledvin?

Záleží na tom, v jakém stadiu chronického onemocnění ledvin se pacient nachází. V současné době se již nepoužívá pojem diabetická nefropatie, je nahrazen pojmem diabetické onemocnění ledvin (DKD). Screening DKD provádí nejčastěji ošetřující diabetolog, případně internista, u nekomplikovaného pacienta s diabetem 2. typu jej může provádět i praktický lékař. Od fáze opakovaně prokázané albuminurie (A2 dle nejnovější klasifikace) nebo úrovně glomerulární filtrace (eGFR) < 1 ml/s (stadium G3) by měla být léčba již vedena diabetologem nebo internistou. Při podezření na nediabetické onemocnění ledvin je vždy nutná konzultace nefrologa.

Podle doporučených postupů je rovněž nutné, aby nefrolog sledoval každého pacienta s DKD nejpozději od úrovně eGFR 0,5 ml/s. Při další progresi renálního onemocnění nefrolog zajišťuje přípravu a následně zahajuje náhradu funkce ledvin. V případě, že jde o nemocného s diabetem 1. typu, měla by být zvážena možnost kombinované transplantace ledviny a pankreatu a nemocný by měl být včas odeslán k vyšetření do Centra diabetologie IKEM Praha (již při eGFR < 0,5 ml/s). U predialyzačních pacientů s diabetem 2. typu by měla být také zvážena možnost preemptivní transplantace ledviny od živého dárce.

Jaký význam má unikátní mechanismus účinku SGLT2i v kontextu kardiorenální metabolické péče? Co přináší tato léčba v dlouhodobé perspektivě pacientům s chronickým onemocněním ledvin?

Glifloziny neboli inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) mají velmi významný renoprotektivní efekt. Ten byl prokázán nejprve ve studiích primárně zaměřených na kardiovaskulární endpointy u pacientů, kteří byli buď bez diagnózy DKD, nebo jen v mírném stadiu s eGFR většinou > 1 ml/s. Šlo o studie EMPA-REG OUTCOME, CANVAS-R a DECLARE-TIMI-58. Daleko důležitější pro nemocné s DKD jsou však data z nových studií provedených na pacientech vysokým renálním rizikem – CREDENCE, DAPA-CKD a EMPA-KIDNEY, které měly primární renální endpoint a jsou z pohledu hodnocení renoprotektivity SGLT2i u DKD klíčové. V dlouhodobé perspektivě glifloziny u pacientů s DKD vedou k poklesu albuminurie, snižují dlouhodobý pokles glomerulární filtrace a snižují výskyt selhání ledvin – těmito účinky významně přispívají ke zvýšení kvality života pacientů s diabetem.

Kardiorenální benefity gliflozinů působí na několika úrovních. Glifloziny snižují krevní tlak, což vede ke sníženému objemu plazmy a snížení aktivity sympatického nervového systému, dále mírně snižují inzulinovou rezistenci a také hmotnost. Mezi další účinky patří zvýšení množství červených krvinek a produkce erytropoetinu ledvinami. Glifloziny snižují glykémii a zvyšují ketolátky v krvi, společně s tím zvyšují i množství volných mastných kyselin v krvi. Zásadním účinkem v ledvinách je zvýšenou natriurézou a diurézou navozené snížení intraglomerulárního tlaku a snížení tubulární zátěže. Zároveň snižují napětí levé komory, zlepšují dodávky kyslíku díky zvýšené oxidaci betahydroxybutyrátu a snížené aktivitě NHE3, tedy výměníku mezi Na⁺ a H⁺, čímž snižují oxidační stres v organismu.

Jaká jsou kritéria pro zahájení nebo ukončení léčby SGLT2i u pacientů s různými úrovněmi glomerulární filtrace?

Tato kritéria jsou znázorněna zde na obrázku.

#933710

Jak vidíme u tohoto reportu, aktualizovaného v srpnu 2023, dapagliflozin se nasazuje u eGFR > 0,41 ml/s, empagliflozin při hodnotě > 0,33 ml/s a kanagliflozin > 0,5 ml/s. Pro dapagliflozin a empagliflozin není limit pro vysazení, u kanagliflozinu je to do zahájení dialýzy. Dapagliflozin zatím nemá úhradu pro pacienty s ejekční frakcí levé komory (EF LK) > 40 % (takzvaným HFpEF), což by se mělo změnit od roku 2024, a empagliflozin je nyní bez úhrady ze zdravotních pojišťoven u pacientů z indikace CKD. Toto by se ale mělo také změnit přibližně od poloviny roku 2024, jelikož studie EMPA-KIDNEY prokázala, že empagliflozin v porovnání s placebem významně snížil riziko progrese CKD nebo úmrtí z KV příčin, a to bez ohledu na výskyt diabetu 2. typu nebo vstupní hodnotu eGFR.

Lze s pomocí nových antidiabetik oddálit chronické onemocnění ledvin, nebo mu dokonce zabránit?

Rozhodně ano a máme k tomu robustní data z mnoha studií. Ve studii DAPA-CKD dapagliflozin snížil během 3 let albuminurii o 29 % oproti placebu a dále byl po tomto léku pozorován o 39 % menší výskyt složeného endpointu (setrvalé snížení eGFR o ≥ 50 % a/nebo selhání ledvin a/nebo renální nebo KV úmrtí) oproti placebu. Ve studii EMPA-KIDNEY byl po empagliflozinu pozorován o 28 % menší výskyt velmi podobného složeného endpointu oproti placebu. Obě studie prokázaly významné snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání a také smrt z KV příčin.

Také pro agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid (GLP-1RA) máme velmi kvalitní KV a renální data o jejich nezpochybnitelném benefitu u pacientů s těmito diagnózami, i když jejich efekt není tak významný jako u gliflozinů. Ve studii AWARD-7 byl prokázán pozitivní efekt dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, ve studiích SUSTAIN-6 a PIONEER-6 prokázal semaglutid stabilizaci renálních funkcí oproti placebu. Podobných výsledků bylo dosaženo i v dalších studiích – LEADER, REWIND a AMPLITUDE-O. V současné době probíhá studie FLOW, která bude hodnotit primárně renální endpointy u pacientů léčených semaglutidem v dávce 1 mg oproti placebu.

Lze glifloziny u pacientů s chronickým onemocněním ledvin kombinovat s dalšími antidiabetiky včetně inzulinu? Jaký je potenciál této kombinované léčby pro zlepšení kardiovaskulárního a renálního zdraví pacientů?

Kombinace je určitě možná a často i vhodná, zejména kombinace s metforminem, kdy všechny glifloziny dostupné v Česku mají i variantu fixní kombinace s tímto lékem. Jelikož mechanismus účinku gliflozinů je naprosto odlišný od ostatních typů antidiabetik, je možné je kombinovat se širokou škálou dalších léčiv. Z hlediska nejnovějších studií je však pro pacienta nejvýhodnější kombinace gliflozinů a GLP-1RA pro jejich současný kardio- a renoprotektivní účinek, který je navíc obohacený o významný efekt GLP-1RA na snížení hmotnosti. Tuto kombinaci bohužel pojišťovny nehradí v žádné variantě, proto si pacient musí jednu z těchto lékových skupin hradit sám, většinou tedy glifloziny, které jsou levnější.

Jaký je tedy praktický přínos SGLT2i, co se týká screeningu a časné diagnostiky kardiorenálních onemocnění? A kteří pacienti z této léčby nejvíce profitují?

Hlavní přínos gliflozinů nevidím ani tak ve screeningu jako spíš v dlouhodobém efektu na oddálení komplikací a komorbidit pacientů. V ideálním případě by měly být tyto léky nasazeny příslušnými specialisty (diabetolog, kardiolog, nefrolog) co nejdříve, jakmile to indikační limity dovolují. Pokud jsou pacientem dobře tolerované, léčba by měla být dlouhodobá. Největší profit z ní mají pacienti s diabetem 2. typu v iniciálních stadiích poruchy funkce srdce a/nebo ledvin. Osobně doporučuji tyto léky nasadit u všech pacientů s diabetem 2. typu buď jako modalitu 2. volby při nedostatečné kompenzaci na monoterapii metforminem nebo i jako 1. volbu při hodnotách HbA_1c > 60 mmol/l a v časném stadiu komplikací diabetu.

Jak mají praktičtí lékaři postupovat při identifikaci pacientů, kteří by mohli těžit z léčby SGLT2i, a při odesílání těchto nemocných k specialistům?

Podle nových společných doporučených postupů americké a evropské diabetologické asociace z roku 2022 již metformin není jednoznačným lékem 1. volby u pacientů s nově zjištěným diabetem 2. typu. U pacientů s vysokým kardiorenálním rizikem by měla být dána přednost gliflozinům nebo GLP-1RA pro jejich kardio- a renoprotektivní účinek. Praktičtí lékaři by proto měli provést základní screening zaměřený na renální funkce a vyloučit diagnózu srdečního selhání u těchto pacientů (ideálně odběrem NT-pro-BNP, případně vyplněním dotazníku KCCQ). Dalším významným impulzem k přidání gliflozinů do medikace je glykovaný hemoglobin > 60 mmol/mol u pacientů léčených metforminem, případně deriváty sulfonylurey, glinidy, gliptiny nebo jinými sekretagogy – tuto změnu medikace provádí diabetolog, potřeba změny však může být iniciována i praktickým lékařem, který daného pacienta odešle ke specialistovi s otázkou nasazení SGLT2i.

Jak by měla vypadat optimální spolupráce mezi praktickými lékaři, diabetology, kardiology a nefrology při péči o pacienty s kardiovaskulárními a renálními komplikacemi diabetu?

Jak jsem již naznačil výše, praktický lékař provádí screening DKD u nekomplikovaného pacienta s diabetem 2. typu, pokud tento pacient progreduje do stadia eGFR < 1 ml/s, měl by ho předat do péče atestovanému diabetologovi nebo internistovi. Při eGFR < 0,5 ml/s musí být pacient dále sledován ještě nefrologem. Kardiolog pacienta sleduje vždy, pokud je přítomná arytmie nebo srdeční selhání. Běžný management dyslipidémie, hypertenze a ostatních součástí metabolického syndromu může zůstat v agendě diabetologa či internisty. Glifloziny předepisuje diabetolog z indikace nedostatečné kompenzace diabetu 2. typu (HbA_1c > 60 mmol/l), kardiolog z indikace srdečního selhání a nefrolog z indikace renálního selhávání jakékoliv etiologie.  

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz