Strategie léčby venetoklaxem u pacientů s CLL

Úvod

Chronická lymfocytární leukémie patří mezi nejčastější hematoonkologická onemocnění, aktuální prevalence je v Česku dosahuje přibližně 5 tisíc pacientů. Zásadní revolucí v léčbě tohoto onemocnění byl před několika lety příchod cílené terapie pomocí malých molekul. Prvním a dosud jediným zástupcem inhibitorů Bcl-2, který nalezl významné využití nejen v léčbě CLL, je venetoklax. Tento perorální lék lze v současnosti použít u pacientů v 1. linii s fixní délkou podávání 12 měsíců (v kombinaci s obinutuzumabem) nebo po dobu 24 měsíců v relapsech (v kombinaci s rituximabem), případně i jako kontinuální monoterapii po předchozím selhání inhibitoru dráhy B-buněčného receptoru (BCRi).

Výsledky klinických studií

Venetoklax je perorální selektivní inhibitor Bcl-2, který již v prvních klinických studiích prokázal významnou a rychlou protinádorovou aktivitu, což ovšem bylo provázeno zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (TLS – tumor lysis syndrome). Po zavedení postupného zvyšování dávky na začátku léčby (vždy po týdnu: 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg a finální dávka 400 mg 1× denně p.o.) téměř nebyly pozorovány klinicky významné TLS. Celkový bezpečnostní profil tohoto léku je příznivý, častěji se vyskytuje neutropenie, která však bývá zpravidla dobře zvládnutelná podáváním faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), případně redukcí dávky, a nezvyšuje se významně riziko závažných infekcí.

Oproti BCRi, které dosahují ve většině případů parciální remise (případně PR s lymfocytózou), a proto je nutné je podávat kontinuálně, dosáhne významná část pacientů na venetoklaxu kompletní remise i negativity minimální reziduální nemoci. Tato vysoká účinnost se stala předpokladem konceptu podávání terapie po časově omezenou dobu, jak tomu bylo v registračních studiích CLL14 a MURANO.

První data z randomizované studie fáze III MURANO byla publikována v roce 2018 (Seymour et al., 2018). Pacienti s relapsem CLL byli léčeni režimem venetoklax + rituximab (VenR) s podáváním venetoklaxu po dobu 2 let (a na začátku 6 aplikací rituximabu à 4 týdny) nebo 6 cykly chemoimunoterapie bendamustin + rituximab (BR). Následně bylo prezentováno aktualizované 4leté sledování (Kater et al., 2020). Přežití bez progrese (PFS) v rameni VenR bylo ve 4 letech 57,3 vs. 4,6 % (poměr rizik [HR] 0,19, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,14–0,25).

Výsledky použití venetoklaxu v 1. linii u pacientů s významnými komorbiditami přinesla studie CLL14 (Fischerová et al., 2019). Pacienti byli randomizováni do ramene obinutuzumab + venetoklax (podávání venetoklaxu 12 měsíců) nebo obinutuzumab + chlorambucil. Při použití režimu s venetoklaxem (VenG) významně stouplo zastoupení kompletních remisí (50 %), včetně nedetekovatelné MRN (76 % v periferní krvi).

V publikovaném delším sledování (Al-Sawaf et al., 2020) prokázal režim VenG významné prodloužení PFS – ve 3 letech bylo bez progrese 82 vs. 50 % pacientů (HR 0,31; 95% CI 0,22–0,44; p < 0,0001).

Sekvence cílené léčby

Důležitou otázkou ohledně cílené terapie je sekvence jednotlivých preparátů. V současné době nelze paušálně doporučit fixní (venetoklax) nebo kontinuální terapii (zejména inhibitory Brutonových kináz – BTK). Dosud nemáme výsledky přímého porovnání jednotlivých léků, ale zdá se, že pacienti s aberací genu TP53 vzhledem k horší prognóze spíše budou profitovat z kontinuální léčby. Na druhou stranu časově limitovaná délka terapie přináší pro pacienta řadu výhod. V prvé řadě jsou to „terapeutické prázdniny“, kdy pacient po 1–2leté léčbě venetoklaxem může být i mnoho let v remisi a bez nutnosti jakékoliv léčby a častých kontrol. S tím souvisí snížení kumulativní toxicity, odpadá riziko lékových interakcí i non-compliance. Nižší je rovněž riziko vzniku mutací a selekce rezistentních klonů na danou terapii.

Obecně je pacient v 1. či 2. linii léčby pochopitelně mladší a zpravidla méně komorbidní než nemocný již více předléčený. Proto se jako vhodná strategie, pokud to je možné, jeví začít spíše s cílenou léčbou časově limitovanou. Naopak v dalších relapsech již může být s výhodou využití v praxi jednodušší aplikace například inhibitorů BTK, u kterých je nízké riziko TLS, odpadá nutnost hospitalizací i aplikací anti-CD20 protilátek, navíc již také více pacientů mívá aberaci TP53 atd.

Otázkou je opakování terapie venetoklaxem, pokud byl podáván po časově omezenou dobu a bylo dosaženo remise onemocnění. Dosavadní data ukazují, že jej lze bezpečně a účinně použít v případě relapsu znovu, zatím jsou však k dispozici poměrně limitovaná data. Není například jasné, jak dlouho by měla trvat předchozí remise, respektive po jaké době je možné venetoklax použít znovu (12–24 měsíců či ještě déle?). Rovněž není jasné, jaká by měla být optimální délka podávání venetoklaxu. Fixní délka terapie nemůže být principiálně ideální pro všechny – někteří by mohli profitovat z prodlouženého podávání, naopak část pacientů s rychlým dosažením MRN-negativní remise by mohla ukončit léčbu dříve a snížit tak svou celkovou terapeutickou zátěž.

Závěr

Terapeutické režimy s venetoklaxem, zejména s fixní délkou podávání, se již staly základním pilířem léčby pacientů s CLL, a to v 1. linii i při relapsech onemocnění. Ze strategických důvodů se zdá jako vhodnější tyto časově omezené režimy směřovat spíše do dřívějších linií terapie. Předpokládá se, že venetoklax bude základním lékem i v budoucích kombinacích cílených preparátů. Velice slibně vypadají první data ze studií hodnotících kombinaci venetoklaxu s ibrutinibem. Nadějné může být rovněž využití monitorování MRN s následnou individualizací délky léčby.

MUDr. Martin Špaček, Ph.D.
I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN v Praze

Literatura:
1. Seymour J. F., Kipps T. J., Eichhorst B. et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2018; 378 (12): 1107–1120, doi: 10.1056/NEJMoa1713976.
2. Al-Sawaf O., Zhang C., Tandon M. et al., Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (9): 1188–1200, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30443-5.
3. Fischer K., Al-Sawaf O., Bahlo J. et al., Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380 (23): 2225–2236, doi: 10.1056/NEJMoa1815281.
4. Kater A., Wu J. Q., Kipps T. et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia: 4-year results. J Clin Oncol 2020; 38 (34): 4042–4054, doi: 10.1200/JCO.20.00948.