Současné možnosti léčby refrakterní/relabované CLL

Chronická lymfocytární leukémie – léčitelné onemocnění

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) patří mezi heterogenní lymfoproliferační onemocnění a typicky se vyskytuje u starších osob − medián věku při diagnóze činí 72 let. Přibližně u třetiny nemocných je progredující již v době diagnózy. V současné době je velmi dobře léčitelná a u mnoha pacientů lze dosáhnout kontroly onemocnění přetrvávající mnoho let. I přes nedávné pokroky v terapii však většina z nich dříve či později zrelabuje.

Podle mezinárodních doporučení se má relabované onemocnění léčit, pouze pokud je symptomatické. Odpověď na 2. a další linie terapie závisí na řadě faktorů, jakými jsou klinické stadium, přítomnost negativních prognostických markerů a počet předchozích linií léčby (zejména terapie analogy purinu).

Zacílení léčby na receptory B lymfocytů

Mechanismem cílené léčby, která zlepšuje prognózu jak nově diagnostikovaných nemocných, tak pacientů s refrakterním/relabovaným (R/R) onemocněním, je blokování signálních drah nutných pro přežití leukemických buněk. Signální dráha receptorů B lymfocytů (BCR) reguluje řadu buněčných procesů, včetně proliferace, diferenciace, apoptózy a buněčné migrace. Dráha BCR je klíčová pro normální vývoj a přežití B lymfocytů.

Mezi inhibitory BCR patří inhibitory Brutonových kináz (BTK) či fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K). Inhibice těchto drah vykazuje vysokou klinickou účinnost i u rizikových pacientů se špatnou prognózou či u nemocných refrakterních k chemoterapii.

Inhibitory Brutonových kináz

Inhibice BTK je v léčbě CLL přelomová. BTK je molekula aktivní na začátku signální kaskády BCR. Prvním dostupným inhibitorem je ibrutinib, který se používá v monoterapii i v kombinaci s anti-CD20 protilátkou rituximabem. Specifičtější inhibitory BTK 2. generace, jako jsou akalabrutinib a zanubrutinib, vykazují větší selektivitu než ibrutinib s minimální off-target aktivitou a očekávaným příznivějším bezpečnostním profilem.

Inhibitory PI3K

Konstitutivní aktivace PI3K je výsledkem aberantní regulace signální dráhy BCR. Aktivace PI3K je klíčová pro proliferaci a přežití buněk CLL. Prvním léčivem z této skupiny je idelalisib, který selektivně inhibuje izoformu PI3Kδ, čímž podporuje apoptózu. Používá se v kombinaci s rituximabem. Druhá generace léčiv této skupiny (duvelisib, umbralisib) vykázala v klinických studiích u pacientů s CLL dostatečnou aktivitu s akceptovatelným bezpečnostním profilem.

Zacílení na regulaci apoptózy − inhibitory BCL-2

Nízkomolekulární inhibitory BCL-2, antiapoptotického proteinu vysoce exprimovaného buňkami CLL, mají velký terapeutický potenciál. Venetoklax selektivně cílí na BCL-2 a ve studii fáze II vyvolal objektivní odpověď na léčbu u 77 % pacientů s R/R CLL/SLL a delecí 17p. Kombinace venetoklaxu s rituximabem je v současnosti v této indikaci jedinou schválenou kombinací s fixní dobou podání (24 měsíců).

Rezistence na léčbu

častým problémem je u pacientů s R/R CLL rozvoj rezistence vůči inhibitorům BTK či BCL-2. U více než 80 % pacientů se vyvine rezistence k ibrutinibu způsobená záměnou cysteinu za serin ve vazebném místě (mutace C481S) a vznik této rezistence se následně pojí se špatnou prognózou.

U části pacientů byl pozorován rozvoj rezistence k venetoklaxu (mutace G101V v genu BCL-2). Tato mutace, která snížila vazebnou afinitu proteinu BCL-2 k venetoklaxu, předcházela progresi onemocnění a mohla by tak představovat potenciální biomarker klinického relapsu.

Použití kombinace nových cílených léčiv může zvýšit účinnost léčby a snížit riziko vzniku rezistence i míru toxicity terapie. Kombinovaná léčba také navozuje hlubší odpovědi a v některých případech se může používat po omezenou dobu.

Doporučení pro praxi

Výběr vhodné terapie závisí na typu předchozí léčby, odpovědi pacienta na předchozí terapii a na její nežádoucí účinky, v úvahu je třeba vzít také přidružená onemocnění a bezpečnostní profil navrhované léčby. Dle doporučení České hematologické společnosti ČLS JEP mohou pacienti s pozdním relapsem (≥ 3 roky) po chemoimunoterapii profitovat z její opakované aplikace.

U časných relapsů, refrakterního onemocnění nebo pokud je přítomná delece 17p či mutace TP53, je třeba nasadit cílenou léčbu. Doporučují se kombinace venetoklax + rituximab nebo inhibitory BCR (ibrutinib, akalabrutinib, kombinace idelalisib + rituximab). U nemocných v dobrém stavu je možné zvážit allogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk. Po selhání léčby inhibitorem BCR či její intoleranci se jako vhodný jeví venetoklax v monoterapii.

Závěr

Dostupné léčebné režimy jsou u pacientů s R/R CLL pouze částečně efektivní. Pacienti, pro něž není vhodná žádná z dostupných možností, by měli být pokud možno zařazování do klinických studií s novými léčivy či kombinacemi.

Momentálně probíhá několik klinických hodnocení nových režimů. Pacientům přináší naději zejména dvoj- a trojkombinace cílených léčiv, terapie bispecifickými protilátkami a léčba T lymfocyty s chimérickými antigenními receptory (CAR-T).

(este)

Zdroje:
1. Smolewski P., Robak T. Current treatment of refractory/relapsed chronic lymphocytic leukemia: A focus on novel drugs. Acta Haematol 2021; 144 (4): 365−379, doi: 10.1159/000510768.
2. Smolej L., Špaček M., Pospíšilová Š. a kol. Chronická lymfocytární leukemie. In: Doubek M., Mayer J. (eds.). Léčebné postupy v hematologii − aktualizace 2022. Doporučení České hematologické společnosti ČLS JEP. Česká hematologická společnost ČLS JEP, 2022. Dostupné na: www.hematology.cz/wp-content/uploads/2022/05/Doporuceni_CHS_CLS_JEP-Cervena_kniha-2022-05-08.pdf
3. Stilgenbauer S., Eichhorst B., Schetelig J. et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: Results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol 2018; 36 (19): 1973−1980. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6840.
4. Blombery P., Anderson M. A., Gong J. N. et al. Acquisition of the recurrent Gly101Val mutation in BCL2 confers resistance to venetoclax in patients with progressive chronic lymphocytic leukemia. Cancer Discov 2019; 9 (3): 342−353, doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1119.