Fixní léčba CLL – realita, nebo fikce?

Úvod

Pod předsednictvím prof. MUDr. Michaela Doubka, Ph.D., prezentoval prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., aktualizované 5leté výsledky studie CLL14, které potvrzují klinický přínos časově omezeného režimu venetoklax + obinutuzumab v 1. linii léčby CLL v porovnání s režimem chlorambucil + obinutuzumab z hlediska prodloužení přežití bez progrese (PFS), doby do další terapie a zvýšení šance na dosažení negativity minimální reziduální nemoci (MRN), a to při absenci nových bezpečnostních signálů. Na kazuistice 72leté pacientky demonstroval efekt tohoto terapeutického postupu současně s potřebou podpůrné léčby, prevence syndromu z rozpadu nádoru (TLS) a prevence a léčby infekcí.

Prim. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., se ve své přednášce zaměřil na stávající doporučení pro léčbu CLL a výsledky klinických studií, z nichž tato doporučení vycházejí. Shrnul také aktuální terapeutické přístupy v Česku, které již zahrnují režimy venetoklax + obinutuzumab s fixní délkou podání 12 měsíců v 1. linii a režim venetoklax + rituximab s délkou podání 24 měsíců ve 2. linii, a dal posluchačům nahlédnout do blízké budoucnosti léčby CLL, která by mohla přinést kombinaci venetoklaxu s ibrutinibem, léčbu vedenou podle dosažení negativity MRN, a možná i buněčnou terapii.

   

Režim venetoklax + obinutuzumab v teorii a praxi

prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Aktualizované výsledky studie CLL14 po 5letém sledování

CLL14 je studie fáze III,¹ ve které bylo randomizováno 432 pacientů s neléčenou aktivní CLL s komorbiditami (skóre komorbidit CIRS > 6 nebo clearance kreatininu < 70 ml/min) k podávání venetoklaxu (400 mg/den p.o. po dobu maximálně 12 měsíců) + obinutuzumabu (1000 mg i.v. 1., 8. a 15. den cyklu a poté 1. den 2.–6. cyklu) nebo chlorambucilu (0,5 mg/kg p.o. 1. a 15. den každého z ≤ 12 cyklů) + obinutuzumabu ve stejném dávkování s délkou cyklu 28 dní. Dávka venetoklaxu byla postupně navyšována z 20 na 400 mg/den z důvodu snížení rizika TLS. Primárním sledovaným parametrem bylo PFS.

Randomizace proběhla v poměru 1 : 1 a vstupní charakteristiky pacientů byly v obou terapeutických skupinách srovnatelné: průměrný věk 72, resp. 71 let, medián CIRS 9, resp. 8, stadium Binet C v obou skupinách u 43 % a absence mutace IGHV u 61, resp. 59 % pacientů. Zařazeni byli i nemocní s delecí 17p (9, resp. 7 %) a mutací TP53 (11, resp. 8 %). Také distribuce nízkého/středního/vysokého rizika TLS byla podobná, přičemž většina pacientů (64, resp. 68 %) měla střední riziko definované jako mízní uzliny 5–10 cm nebo absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 25 × 10⁹/l. Vysoké riziko definované jako mízní uzliny ≥ 10 cm nebo ALC ≥ 25 × 10⁹/l + mízní uzliny ≥ 5 cm bylo přítomno u 22, resp. 20 % zařazených.

Na kongresu EHA byly v roce 2022 prezentovány výsledky této studie po > 5 letech sledování (medián délky sledování 65 měsíců).² Medián PFS nebyl ve skupině s venetoklaxem dosažen, ve skupině s chlorambucilem dosáhl 36 měsíců. Po 5 letech bylo naživu bez progrese onemocnění 63 % pacientů s venetoklaxem v porovnání s 27 % pacientů s chlorambucilem (poměr rizik = 0,35; p < 0,0001) (obr. 1).

Přínos přidání venetoklaxu k obinutuzumabu v porovnání s chlorambucilem z hlediska PFS byl prokázán nezávisle na stavu mutace IGHV či TP53, což jsou nezávislé prognostické faktory PFS.^2, 3 I při léčbě venetoklaxem měli ale pacienti s nemutovaným IGHV a pacienti s mutací TP53 kratší PFS. Jako jediné nezávislé prognostické faktory PFS byly v rameni s venetoklaxem + obinutuzumabem identifikovány ale jen delece 17p a vysoká nádorová nálož (definovaná podle rizika TLS).^2, 3 Ve skupině s chlorambucilem bylo nezávislých prognostických faktorů PFS zjištěno více.

Kombinace venetoklax + obinutuzumab prokázala přínos také z hlediska období do další léčby (TTNT), což je klinicky významný parametr zejména z pohledu pacienta. Po 5 letech užívalo 2. linii léčby 31 pacientů ze skupiny s venetoklaxem (medián TTNT nedosažen) a 94 pacientů ze skupiny s chlorambucilem (TTNT 53 měsíců). Následná léčba spočívala převážně v podávání inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi), (58 vs. 54 %).

Medián celkového přežití (OS) nebyl v žádné z terapeutických skupin dosažen. Po 5 letech bylo naživu 82 % nemocných zařazených do skupiny s venetoklaxem a 77 % v kontrolním rameni, rozdíl není statisticky významný (p = 0,12).

Dalším důležitým zjištěním je, že venetoklax + obinutuzumab dokáže u většiny nemocných s CLL navodit negativitu MRN. Na konci léčby dosáhlo negativity MRN (hodnoceno pomocí ASO-PCR) v periferní krvi 76 % pacientů s venetoklaxem a 35 % s chlorambucilem (p < 0,001), negativita MRN v kostní dřeni pak byla zjištěna u 57 % pacientů s venetoklaxem a pouze u 17 % s chlorambucilem (p < 0,001). Negativita MRN na konci léčby byla spojena s delším obdobím do progrese po ukončení terapie. Při použití sekvenování nové generace (NGS) pro stanovení MRN bylo u pacientů s MRN < 10^–4 na konci terapie zjištěno také delší OS po skončení léčby. Tyto výsledky jsou v souladu s nálezem pomalejšího růstu klonu CLL po léčbě venetoklaxem.^1–3

Podíl pacientů s celkovou odpovědí na léčbu (ORR) dosáhl při léčbě venetoklaxem 85 % včetně 50 % kompletních remisí (CR), v porovnání s ORR 71 % a CR 23 % při léčbě chlorambucilem.

5leté sledování nepřineslo žádné nové bezpečnostní signály týkající se podávání venetoklaxu v kombinaci s obinutuzumabem oproti předchozím zjištěním. Výskyt nežádoucích příhod stupně ≥ 3 byl podobný jako při chemoimunoterapii chlorambucilem + obinutuzumabem. Nejčastěji se jednalo o neutropenii (53 vs. 48 %), trombocytopenii (14 vs. 15 %), infekce (18 vs. 15 %), syndrom nádorového rozpadu (TLS; 2 vs. 3 %), výskyt druhé primární malignity (26 vs. 21 %) a Richterův syndrom (1 % v obou skupinách). Po skončení léčby byla toxicita minimální.^1–3 TLS se ve skupině s venetoklaxem vyskytl v obou případech 1. den 1. cyklu po aplikaci obinutuzumabu ještě před podáním venetoklaxu.

Léčba režimem venetoklax + obinutuzumab v praxi – kazuistika

U ženy narozené v roce 1950 byla v listopadu 2017 diagnostikována CLL. Jedná se o pacientku ve starobním důchodu s dobrou rodinnou podporou. V osobní anamnéze má hypotyreózu, polyartrózu a chronické žilní onemocnění. Zjištěná CLL byla stadia Rai I a tato dobře spolupracující nemocná byla zpočátku pouze sledována. Měla ale nepříznivé prognostické faktory – nemutovaný gen IGHV a deleci 11q + 13q. Nebyla přítomná mutace TP53.

K progresi onemocnění došlo po necelých 5 letech a léčba CLL byla zahájena v lednu 2022. Přítomná byla hyperleukocytóza (Leu 242 × 10⁹/l), závažná anémie (Hb 77 g/l; MCV 99,6 fl), trombocytopenie (PLT 21 × 10⁹/l) a neutropenie (ANC 0,51 × 10⁹/l) s masivní infiltrací kostní dřeně (klon CLL 96 %). Zjištěn byl také generalizovaný uzlinový syndrom s maximem nitrobřišně (110 × 60 mm) a zvětšení sleziny na 165 mm. Riziko TLS bylo vyhodnoceno jako vysoké. Indikován byl režim obinutuzumab + venetoklax. Podpůrná léčba zahrnovala druhou dávku očkování proti COVID-19 před léčbou, za hospitalizace i.v. hydrataci, alopurinol, transfuze erytrocytů a trombocytů a podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF). Podání obinutuzumabu proběhlo bez závažné reakce. V únoru během postupného navyšování dávky venetoklaxu však pacientka onemocněla COVID-19. Byla léčena ve spádové ambulanci remdesivirem i.v. po dobu 3 dnů. Infekce u ní měla prolongovaný průběh, pozitivita dle PCR i příznaky přetrvávaly přes 4 týdny. Antileukemická léčba byla přerušena a pro pozitivitu kultivace sputa byla nasazena antibiotika.

Léčba venetoklaxem (opět s postupným navyšováním dávky) v kombinaci s obinutuzumabem pokračovala po 6týdenním přerušení od konce března již bez významných komplikací. Byl podáván G-CSF k udržení ANC > 1,0 × 10⁹/l po dobu prvních 3 dnů denně a poté 1× týdně. Kontroly krevního obrazu probíhaly u praktické lékařky a 6. cyklus léčby absolvovala pacientka v srpnu 2022. V září z důvodu prevence infekce COVID-19 obdržela tixagevimab + cilgavimab. Krevní obraz ukázal postupné navýšení počtu trombocytů i hladiny hemoglobinu s dosažením normálních hodnot po 3 měsících léčby, což bylo spojeno se zvýšením kvality života. Po 6 cyklech venetoklaxu ukázala ultrasonografie břicha kompletní regresi lymfadenopatie a normální velikost sleziny.

Poslední kontrola proběhla v lednu 2023. Pacientka se cítí dobře, kromě mírné chronické rýmy je bez infekcí, nehubne. Fyzikální nález má normální, stejně jako krevní obraz (Leu 5,2 × 10⁹/l; Hb 147 g/l; MCV 90 fl; PLT 207 × 10⁹/l; ANC 2,4 × 10⁹/l) a biochemická vyšetření včetně laktátdehydrogenázy (LDH) a C-reaktivního proteinu (CRP). Rovněž vyšetření MRN z periferní krve je negativní. Pacientka nadále užívá venetoklax 400 mg/den s cílem dokončit 12 cyklů léčby. Nepotřebuje G-CSF. V plánu je dokončení léčby venetoklaxem v březnu 2023 a poté kontrolní CT a MRI.

Závěr

Režim venetoklax + obinutuzumab nabízí vysokou účinnost v 1. linii léčby CLL s dosažením dlouhých remisí časté negativity MRN. Výhodou jeho podávání je časově omezená léčba, která je přínosem z hlediska compliance pacientů a farmakoekonomiky. Během této terapie je důležité využívat podpůrnou terapii, předcházet TLS a infekcím a v případě infekční komplikace dočasně přerušit antileukemickou léčbu.

   

Přehled aktuálních doporučení a hlavních směrů v terapii CLL

prim. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze

Aktuální doporučení NCCN pro léčbu CLL

Podle nových doporučení NCCN (verze 1.2023) pro léčbu CLL⁴ je v 1. linii u pacientů bez aberace del(17p)/TP53 (obr. 2A)

upřednostňován obinutuzumab v kombinaci s akalabrutinibem nebo s venetoklaxem, popřípadě zanubrutinib v monoterapii. Další možnosti zahrnují ibrutinib, bendamustin v kombinaci s anti-CD20 protilátkou, kombinaci chlorambucil + obinutuzumab, samotný obinutuzumab, vysokodávkovaný methylprednisolon (HDMP) + rituximab/obinutuzumab, nebo ibrutinib s obinutuzumabem, s rituximabem či s venetoklaxem.

Ve 2. linii u relabujícího/refrakterního onemocnění jsou doporučeny inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) akalabrutinib či zanubrutinib nebo kombinace venetoklaxu s rituximabem. Další doporučené postupy zahrnují monoterapii ibrutinibem nebo venetoklaxem.

Pro léčbu CLL v 1. linii u pacientů s aberací del(17p)/TP53 (obr. 2B) není doporučena chemoimunoterapie, protože je spojená s nízkým podílem léčebných odpovědí. Doporučen je přednostně opět obinutuzumab v kombinaci s akalabrutinibem nebo s venetoklaxem, popřípadě zanubrutinib v monoterapii. Z dalších možností doporučuje NCCN alemtuzumab + rituximab, HDMP + rituximab, ibrutinib, obinutuzumab nebo kombinaci ibrutinibu s venetoklaxem. Ve 2. linii léčby jsou pak preferovány akalabrutinib či zanubrutinib v monoterapii nebo venetoklax v kombinaci s rituximabem, případně ibrutinib či venetoklax v monoterapii. Další doporučené možnosti zahrnují duvelisib, idelalisib v monoterapii nebo s rituximabem, bendamustin s rituximabem, FCR, lenalidomid v monoterapii nebo s rituximabem, obinutuzumab a HDMP s rituximabem či obinutuzumabem.

Výsledky klinických studií s cílenou terapií u pacientů s CLL

Kombinace venetoklaxu s obinutuzumabem byla v 1. linii léčby CLL hodnocena v již popsané 12měsíční studii CLL14. Tato práce ukázala, že u pacientů s CLL s komorbiditami vede venetoklax + obinutuzumab k významně delšímu PFS než režim chlorambucil + obinutuzumab. Přínos režimu s venetoklaxem byl patrný nezávisle na přítomnosti mutace IGHV či aberace TP53.^1–3

Účinnost ibrutinibu v 1. linii léčby CLL byla prokázána v registrační studii RESONATE. V roce 2022 byly publikovány výsledky analýzy 4 studií zahrnující pacienty v 1. linii léčby CLL s aberací TP53. Po 4 letech bylo naživu bez progrese 79 % těchto nemocných a po mediánu sledování 50 měsíců pokračovalo v léčbě 46 % pacientů.⁵

Studie ELEVATE-TN porovnávala v 1. linii léčby CLL akalabrutinib + obinutuzumab, samotný akalabrutinib a obinutuzumab + chlorambucil. Po 4 letech léčby činil podíl pacientů s přežitím bez progrese 87 % ve skupině s akalabrutinibem + obinutuzumabem a 78 % se samotným akalabrutinibem, což znamená statisticky nevýznamný rozdíl, a 25 % s režimem chlorambucil + obinutuzumab, což je statisticky významný rozdíl v porovnání s oběma dalšími hodnocenými režimy (obě p < 0,0001).⁶

Zanubrutinib je v 1. linii léčby CLL porovnáván s kombinací bendamustin + rituximab ve studii SEQUOIA. Již po 2 letech byl patrný významný přínos zanubrutinibu pro PFS: 85,5 vs. 69,5 % (p < 0,0001).⁷

Ve 2. linii léčby CLL byl hodnocen režim venetoklax + rituximab podávaný po dobu 24 měsíců v porovnání s bendamustinem + rituximabem ve studii MURANO.^8, 9 Po mediánu sledování 5 let dosáhl medián PFS 53,6 % ve skupině s venetoklaxem v porovnání se 17,0 % ve skupině s bendamustinem (p < 0,0001). V této studii prodloužil režim s venetoklaxem v porovnání s režimem s bendamustinem také OS, se snížením rizika úmrtí o 60 % (p < 0,0001), přestože u 80 % pacientů byla po selhání bendamustinu s rituximabem ve 2. linii nasazena cílená terapie.^8, 9 To ukazuje, že cílenou léčbu je třeba nasazovat v terapeutické strategii u CLL co nejdříve.

Akalabrutinib byl u relabující/refrakterní CLL porovnáván s ibrutinibem ve studii ELEVATE-RR. V obou terapeutických ramenech bylo dosaženo srovnatelného PFS 38,4 měsíce.¹⁰

S ibrutinibem byl ve 2. linii léčby CLL porovnáván také zanubrutinib ve studii ALPINE.¹¹ Jak ukázaly výsledky prezentované na ASH 2022, po 2 letech bylo naživu bez progrese 79,5 % pacientů se zanubrutinibem v porovnání s 67,3 % s ibrutinibem (p = 0,0024).

Aktuální terapeutický přístup k CLL v Česku

Přístup k léčbě CLL je v Česku ovlivněn důkazy z klinických studií, stávajícími standardy péče a úhradovými kritérii.

V 1. linii léčby CLL se u pacientů s aberací TP53 používá akalabrutinib nebo ibrutinib, případně 12měsíční režim venetoklax + obinutuzumab. Méně možností je k dispozici u nemocných mladších 65 let bez komorbidit (CIRS ≤ 6), kde je hrazen pouze režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab). U pacientů ve věku > 65 let nebo s komorbiditami (CIRS > 6) se podává na základě výsledků studie CLL14 venetoklax + obinutuzumab po dobu 12 měsíců.

U relabující/refrakterní CLL se při aberaci TP53 podává akalabrutinib či ibrutinib, případně 24měsíční režim venetoklax + rituximab, opouštěnou možností je idelalisib + rituximab. U pacientů bez aberace TP53 se využívá 24měsíční režim venetoklax + rituximab, případně akalabrutinib či ibrutinib. Jestliže jde o pacienty po progresi na léčbě kovalentními BTKi (cBTKi), lze použít 24měsíční režim venetoklax + rituximab nebo kontinuální podávání venetoklaxu. U nemocných s intolerancí akalabrutinibu/ibrutinibu se provádí záměna za druhý BTKi nebo změna léčby na venetoklax + rituximab. Při relapsu po venetoklaxu podávaném ve fixní délce terapie se v případě časného relapsu nasazuje BTKi a v případě pozdního relapsu (> 1–2 roky) BTKi nebo venetoklax. Novou výzvu v léčbě CLL představují pacienti po selhání cBTKi a venetoklaxu. Možností je zařazení do probíhající klinické studie s nekovalentním inhibitorem BTK.

Další směřování terapie CLL

V současné době je v léčbě CLL hodnocena kombinace ibrutinib + venetoklax v řadě studií se slibnými výsledky. Probíhají také studie s novým nekovalentním BTKi pirtobrutinibem. Aktuálně je dále hodnocena léčba vedená dle dosažené negativity MRN, na jejímž základě se volí délka terapie, podávání udržovací terapie nebo strategie stop/start terapie. Zkouší se i buněčná CAR-T cell terapie a bispecifické protilátky.

Brzy očekáváme výsledky studie CAPTIVATE, která hodnotí kombinaci ibrutinib + venetoklax.¹² Studie má 2 kohorty – s fixní délkou podávání a dle MRN. Pacienti v kohortě s léčbou dle dosažení negativity MRN byli po 12 měsících léčby randomizováni k dalšímu podávání ibrutinibu nebo placeba, pokud měli nedetekovatelnou MRN, a k podávání ibrutinibu nebo ibrutinibu + venetoklaxu, pokud u nich negativity MRN nebylo dosaženo. Výsledky v rameni nedetekovatelné MRN prezentované na kongresu ASH 2022 ukázaly podíl pacientů s PFS po 48 měsících léčby 95 % při pokračující léčbě ibrutinibem a 88 % při podávání placeba. 3leté přežití bez onemocnění (DFS) bylo podobné ve skupině s ibrutinibem (93 %) i s placebem (85 %; p = 0,1621). To naznačuje, že pro dosažení terapeutického efektu by měla stačit fixní délka léčby.

Závěr

Cílené léky již v léčbě CLL téměř nahradily chemoterapii. V praxi se chemoterapie využívá u CLL pouze u mladších pacientů bez komorbidit, u nichž není hrazená žádná cílená léčba. Realitou jsou již také režimy s fixní délkou léčby. Jejich nevýhodou v klinické praxi je riziko TLS, výhody naopak zahrnují menší zatížení zdravotního systému z hlediska péče i finančních nákladů a možnost života bez CLL medikace pro pacienty. V blízké budoucnosti se na základě výsledků dokončovaných probíhajících studií očekává příchod kombinace ibrutinibu s venetoklaxem a nových inhibitorů BTK do klinické praxe. Ve výhledu je také terapie vedená dle dosažení negativity MRN a možná i buněčná terapie.

    

Literatura:
1. Fischer K., Al-Sawaf O., Bahlo J. et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019; 380 (23): 2225–2236. 
2. Al-Sawaf O., Zhang C., Robrecht S. et al. Abstract S148: Venetoclax-O for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 5-year results of the randomized cll14 study. EHA Congress 2022.
3. Al-Sawaf O., Zhang C., Tandon M. et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21 (9): 1188–1200. 
4. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. NCCN guidelines, version 1.2023. Dostupné na: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1478
5. Allan J. N., Shanafelt T., Wiestner A. et al. Long-term efficacy of first-line ibrutinib treatment for chronic lymphocytic leukaemia in patients with TP53 aberrations: a pooled analysis from four clinical trials. Br J Haematol 2022; 196 (4): 947–953.
6. Sharman J. P., Egyed M., Jurczak W. et al. Acalabrutinib ± obinutuzumab versus obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: five-year follow-up of ELEVATE-TN. J Clin Oncol 2022 Jun 1; 40 (16_suppl.): 7539–7539.
7. Tam C. S., Brown J. R., Kahl B. S. et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug; 23 (8): 1031–1043.
8. Kater A. P., Wu J. Q., Kipps T. et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia: 4-year results and evaluation of impact of genomic complexity and gene mutations from the MURANO phase III study. J Clin Oncol 2020; 38 (34): 4042–4054.
9. Kater A. P., Kipps T. J., Eichhorst B. F. et al. Oral presentation 125: Five-year analysis of MURANO study demonstrates enduring undetectable minimal residual disease (UMRD) in a subset of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) patients following fixed-duration venetoclax-rituximab (VenR) therapy. ASH Congress 2020.
10. Byrd J. C., Hillmen P., Ghia P. et al. First results of a head-to-head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2021; 39 (15_suppl.): 7500–7500.
11. Brown J. R., Eichhorst B., Hillmen P. et al. Zanubrutinib demonstrates superior progression-free survival (PFS) compared with ibrutinib for treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): results from final analysis of ALPINE randomized phase 3 study. Blood 2022; 140 (Suppl. 2): LBA-6.
12. Allan J. N., Siddiqi T., Kipps T. J. et al. Treatment outcomes after undetectable MRD with first-line ibrutinib (Ibr) plus venetoclax (Ven): fixed duration treatment (placebo) versus continued Ibr with up to 5 years median follow-up in the CAPTIVATE study. Blood 2022; 140 (Suppl. 1): 224–227.

   

Převzato z časopisu Aktuální témata v onkologii očima českých lékařů 2023; 8 (1), se souhlasem vydavatele a autorů.