Jak správně dávkovat valproát u pacientů s bipolární poruchou?

Možnosti léčby BAP

Celoživotní prevalence všech poruch bipolárního spektra se odhaduje na 3,4 %. Charakteristickým rysem onemocnění jsou časté relapsy. I přes výrazné pokroky na poli terapie do jednoho roku od první ataky zrelabuje až 40 % pacientů. Základem léčby je farmakoterapie, která by měla jít ruku v ruce s psychoterapií. Mezi léčiva užívaná v terapii BAP řadíme některá antipsychotika, stabilizátory nálady a užitek mohou přinést i vybrané druhy antidepresiv.

Valproát nejen jako antiepileptikum

Valproát je znám již dlouhou dobu v terapii epilepsie. Mechanismus jeho účinku je komplexní – ovlivňuje mimo jiné GABAergní transmisi na několika úrovních. Výsledkem je zvýšené vylučování GABA a navýšení počtu receptorů GABA-B v mozku. Některé studie prokazují, že u pacientů s bipolární poruchou je množství tohoto inhibičního neurotransmiteru snížené.

Valproát má v současné době své místo jako stabilizátor nálady v terapii bipolární afektivní poruchy, především v rámci manické epizody tam, kde není možné nebo vhodné použít lithium. Je také běžně užíván v dlouhodobé profylaktické terapii, pokud pacient odpověděl v rámci manické fáze na tuto léčbu.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří gastrointestinální obtíže, vypadávání vlasů, zvýšená chuť k jídlu, přibývání na váze a tremor. Vzácnými, avšak závažnými nežádoucími účinky jsou hepatální selhání či pankreatitida a změny v krevním obrazu (leukopenie, trombocytopenie). Valproát není určen ženám ve fertilním věku a těhotným pro své teratogenní působení. Předávkování může skončit srdeční blokádou a kómatem.

Co ovlivňuje plazmatickou koncentraci valproátu?

Mezi pacienty existuje značná interindividuální variabilita ve farmakokinetice. Klinický efekt se odvíjí od plazmatické koncentrace, jež závisí na řadě faktorů. Svoji roli hraje i věk a hmotnost pacienta. Valproát se vysoce váže na plazmatické bílkoviny, po saturaci vazebných míst rychle stoupá podíl volné frakce, která je biologicky aktivní a prostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Nižší množství albuminu, a tedy riziko zvýšení podílu volné frakce léčiva a rozvoje toxicity je problémem u starších pacientů a osob s hepatálním či renálním onemocněním.

Díky rychlé absorpci je dosaženo maximální plazmatické koncentrace již za 3–4 hodiny po perorální aplikaci. Plazmatický poločas činí 10–16 hodin a snižuje se při indukci cytochromu P450 (např. karbamazepinem). Valproát u některých pacientů indukuje své vlastní biotransformační enzymy, což může vést k nutnosti podávat stále vyšší dávky, aby bylo dosaženo terapeutické plazmatické koncentrace. Dále inhibuje metabolizaci fenobarbitalu a fenytoinu, přičemž zvýšené koncentrace těchto léčiv indukují biotransformační enzymy valproátu, což může vést ke snižování hladin tohoto léčiva.

Mimo výše zmíněné příčiny nežádoucích hladin valproátu je významná i nedostatečná compliance pacientů, včetně nepravidelného užívání léčiv.

Terapeutické monitorování hladin

Terapeutické monitorování plazmatických koncentrací léčiv (TDM) má za cíl zvýšit klinický efekt terapie a předejít jejím nežádoucím účinkům. Valproát se obvykle začíná podávat hospitalizovaným pacientům v dávce 20–30 mg/kg/den. Po dosažení terapeutické koncentrace je denní dávka upravena tak, aby byla hladina v séru udržována v rozmezí 80–125 μg/ml.

Hladina valproátu by měla být v pravidelných intervalech monitorována i u dobře kompenzovaných pacientů. TDM slouží nejen jako ukazatel vhodně zvoleného dávkování, ale i jako vodítko při hledání příčiny relapsu klinických příznaků u dříve stabilizovaného pacienta a také při rozvoji nežádoucích účinků. Poměrně spolehlivě odhalí rovněž non-compliance nemocného.

(herm)

Zdroje:
1. Ayano G. Bipolar disorders and valproate: pharmacokinetics,pharmacodynamics, therapeutic effects and indications of valproate: review of articles. Bipolar Disord 2016; 2 (2): 1000109, doi: 10.4172/2472-1077.1000109.
2. Jackson J., McCollum B., Ognibene J. et al. Three patients needing high doses of valproic acid to get therapeutic concentrations. Case Rep Psychiatry 2015; 2015: 542862, doi: 10.1155/2015/542862.