Horizontální a vertikální redukce dávky NOACs v tromboprofylaxi pacientů s nevalvulární fibrilací síní

Farmakokinetika a účinek NOACs

Všechna 4 sledovaná léčiva (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) se řídí kinetikou 1. řádu, což znamená, že vztah mezi dávkou, plazmatickou koncentrací a antikoagulačním účinkem je lineární. 

Nižší dávky NOACs (konkrétně 110 mg dabigatranu, 15 mg rivaroxabanu, 2,5 mg apixabanu a 30 mg edoxabanu) vedou k nižším plazmatickým hladinám těchto léčiv. Dabigatran v dávce 150 mg je spojen s proporcionálním 40% zvýšením průměrné plazmatické koncentrace léčiva. Snížení dávky apixabanu je spojeno s 50-ti% proporcionálním snížením maximální plazmatické koncentrace léčiva. Snížení dávky edoxabanu na polovinu vede k poklesu jeho plazmatické hladiny a anti-Xa aktivity přibližně o 50 %. Je-li však přítomen alespoň 1 z následujících faktorů, dochází při snížení dávky na polovinu k poklesu plazmatické koncentrace pouze o 25 %: hmotnost ≤ 60 kg, clearance kreatininu 30–50 ml/min, současná léčba potentním inhibitorem glykoproteinu P (např. verapamil).

Klinické studie fáze III – horizontální a vertikální redukce dávky

Ve studii fáze III RE-LY byla skupina pacientů se stejnými charakteristikami randomizována k užívání 150 nebo 110 mg dabigatranu. Podle očekávání byla plazmatická koncentrace dabigatranu při dávce 150 mg vyšší než při dávce 110 mg, účinnost byla v případě dávky 150 mg vyšší a bezpečnost nižší než při dávce 110 mg. Dabigatran v dávce 150 mg vykazoval vyšší účinnost a srovnatelnou bezpečnost jako warfarin, dabigatran v dávce 110 mg vykazoval účinnost srovnatelnou s warfarinem, ale jeho bezpečnost byla vyšší. Cílem této horizontální redukce dávky byla snaha snížit intenzitu antikoagulační léčby.

Ve studiích fáze III ROCKET AF, ARISTOTLE a ENGAGE AF-TIMI 48 užívaly dvě odlišné skupiny pacientů vyšší nebo nižší dávky apixabanu, rivaroxabanu či edoxabanu podle toho, zda se u nich vyskytovaly faktory zvyšující plazmatickou koncentraci léčiv (věk ≥ 80 let, clearance kreatininu 30–49 ml/min a další). Cílem této vertikální redukce dávky byla snaha nikoliv snižovat, ale nezvyšovat pod vlivem zmíněných faktorů intenzitu antikoagulační léčby. 

Závěr

Horizontální redukce dávky s cílem snížit intenzitu antikoagulační léčby je akceptovatelná pouze v případě dabigatranu, kdy je volba nižší dávky (110 mg) plně v kompetenci ošetřujícího lékaře, nezávisle na faktorech jako hmotnost pacienta, jeho věk a clearance kreatininu. Volbu nižší dávky dabigatranu tedy lze považovat za přiměřenou. Naopak v případě rivaroxabanu, apixabanu a edoxabanu lze a je nutné provádět vertikální redukci dávky s ohledem na faktory zvyšující koncentraci těchto léčiv v plazmě s cílem nezvyšovat intenzitu antikoagulační léčby. Horizontální redukce dávky inhibitorů faktoru Xa v případě absence těchto faktorů je neadekvátní a asociovaná sice s větší bezpečností, ale s nejistou a zřejmě sníženou účinností.

(alz)

Zdroj: Rubboli A. Horizontal vs. vertical dose reduction of direct oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: definition and implications for practice. Eur J Intern Med 2019; 62: e11–e12, doi: 10.1016/j.ejim.2019.01.005.