Aktuální strategie v reverzi účinků nových perorálních antikoagulancií

NOACs v České republice

V České republice jsou aktuálně dostupná čtyři léčiva ze skupiny NOACs: přímý inhibitor trombinu dabigatran a tři přípravky patřící mezi xabany (inhibitory aktivovaného faktoru X, Xa) – rivaroxaban, apixaban a edoxaban.

Mezi výhody NOACs ve srovnání s warfarinem patří lepší bezpečnostní profil a absence nutnosti monitorovat hladinu INR v průběhu léčby. Jejich nevýhodou byla až donedávna absence jednoznačného protokolu antagonizace jejich účinku v případě krvácení, na rozdíl od warfarinu, u něhož je protokol antagonizace účinků dlouhodobě známý a klinicky ověřený. V posledních letech ovšem bylo vyvinuto několik terapeutických strategií pro zvládání krvácivých epizod také při používání NOACs.

Dabigatran a jeho inhibitor idarucizumab

Idarucizumab je monoklonální humanizovaná protilátka, která se váže na dabigatran s afinitou téměř 350× vyšší než je afinita dabigatranu k trombinu. V ČR byl schválen na konci roku 2015 pro použití u dospělých pacientů léčených dabigatranem v situacích, kdy je potřeba rychle zvrátit jeho antikoagulační účinky (při urgentních operačních a invazivních zákrocích, případně nekontrolovaném krvácení).

Účinnost idarucizumabu byla sledována v klinické studii RE-VERSE AD: 503 pacientům bylo podáno 5 g idarucizumabu ve dvou indikacích: v první skupině se jednalo o potřebu zvrácení antikoagulačního účinku před urgentním výkonem, ve druhé skupině potom o nekontrolované krvácení. U 98,7 % pacientů došlo k úplnému zvrácení antikoagulačního účinku dabigatranu do čtyř hodin od podání idarucizumabu. Medián doby do úplného zastavení krvácení činil 2,5 hodiny u pacientů s intrakraniálním krvácením a 1,6 hodiny při krvácení do GIT.

Idarucizumab nemá sám o sobě prokoagulační účinky a nevede k výskytu trombózy. Před jeho uvedením na trh byl v případě selhání konzervativního postupu při významném krvácení u pacientů léčených dabigatranem používán koncentrát protrombinového komplexu (PCC), případně koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) nebo rekombinantní faktor VIIa. Studie sledující účinnost PCC a aPCC v reverzi účinků dabigatranu však prokázaly jejich limitovaný účinek a zvýšené riziko trombózy.

Xabany a andexanet alfa

Na rozdíl od idarucizumabu, přímého a potentního inhibitoru dabigatranu, je postup při reverzi účinků inhibitorů FXa složitější. Od roku 2019 je v ČR schválen andexanet alfa. Jedná se o rekombinantní FXa, který ale nemá enzymatickou aktivitu. Tento rFXa váže inhibitory Xa, snižuje tak jejich hladinu a antagonizuje jejich antikoagulační efekt.

Účinnost andexanetu alfa byla hodnocena ve studiích ANNEXA-A a ANNEXA-R. V těchto randomizovaných klinických studiích dostávala skupina zdravých dobrovolníků nejdříve apixaban, resp. rivaroxaban. Následně byli účastníci studie randomizováni do skupin, v níž dostávali buď andexanet alfa (i.v. bolus nebo i.v. bolus + kontinuální infuze 120 minut), nebo placebo. U subjektů, kterým byl podán andexanet alfa, došlo k signifikantně vyššímu poklesu anti-FXa aktivity ve srovnání s placebem.

Klinický efekt andexanetu alfa byl potvrzen ve studii ANNEXA-4 sledující jeho účinnost u pacientů léčených xabany, u kterých došlo k akutnímu život ohrožujícímu krvácení. Efektivita reverzního účinku byla hodnocena stanovením anti-FXa aktivity a zhodnocením hemostatického účinku. U pacientů léčených apixabanem i rivaroxabanem došlo po podání andexanetu alfa k redukci anti-FXa aktivity o 92 %. Dobrý až vynikající hemostatický účinek byl pozorován u 83 % pacientů léčených apixabanem a 80 % léčených rivaroxabanem.

Jako druhá volba po andexanetu alfa jsou aktuálně používány PCC, resp. aPCC. Dosavadní studie hodnotící jejich bezpečnost a účinnost v této indikaci jsou limitované nízkým počtem subjektů a data ohledně jejich hemostatického účinku jsou značně variabilní.

Shrnutí a závěr

Narůstající využití NOACs v klinické praxi vede rovněž k nárůstu počtu krvácivých epizod a nutnosti jejich terapie. V případě dabigatranu je management krvácivých epizod přímočarý. Studie sledující účinnost a bezpečnost idarucizumabu, selektivního antagonisty dabigatranu, prokázaly jeho potentní a současně bezpečný účinek.
V případě xabanů je situace komplikovanější vzhledem k často rutinnímu použití PCC v off-label indikaci na úkor andexanetu alfa. Data ohledně jeho účinnosti jsou však nejednoznačná. Aktuálně je v případě reverze účinků xabanů doporučováno podání andexanetu alfa v 1. linii. V případě jeho nedostupnosti zůstává druhou volbou PCC.

(alz)

Zdroje:
1. Rawal A., Ardeshna D., Minhas S. et al. Current status of oral anticoagulant reversal strategies: a review. Ann Transl Med 2019; 7 (17): 411–417, doi: 10.21037/atm.2019.07.101.
2. SPC Ondexxya. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ondexxya-epar-product-information_cs.pdf