Jak dosáhnout racionalizace antibiotické terapie u pacientů na JIP?

Úvod

Antibiotika (ATB) jsou masivně užívána na jednotkách intenzivní péče (JIP) na celém světě. I když je časné zahájení antibiotické terapie při léčbě komunitních či nozokomiálních sepsí pro pacienty zásadní, ne vždy je antimikrobiální terapie dostatečně adekvátně cílená dle patogenů. V řadě případů jsou ATB předepisována bez potvrzené infekce. Následný selektivní tlak antibiotik společně s nedostatečnou kontrolou zkřížené kolonizace s multirezistentními kmeny bakterií pak vedou ke skutečnosti, že zmíněné JIP se stávají zdrojem řady rezistentních bakterií v nemocnicích.

Jakým způsobem ovlivní antimikrobiální terapie bakteriální rezistenci

V současné době globálně stoupá počet infekcí vyvolaných ;Enterobacteriaceae s produkcí betalaktamáz širokého spektra (ESBL-E), Pseudomonas aeruginosa, karbapenem-rezistentním Acinetobacter baumannii a karbapenemázu produkujícími Enterobacteriaceae. Pouze v určitých geografických lokalitách pak současně dochází k rozšíření infekcí vyvolaných  methicillin-rezistentním Staphyloccocus aureus (MRSA) a vankomycin-rezistentními enterokoky.

Zhruba 70 % pacientů na JIP dostane empirickou či definitivní ATB terapii v daný den. Průměrný počet dávek ATB u pacientů na JIP je vyjádřen jako 1563 definovaných denních dávek ATB na 100 pacientských dní. Tento počet je 3× vyšší než u pacientů na standardních lůžkách. U pacientů na JIP následně dochází k přerůstání patogenů s vnitřní či získanou rezistencí k podávaným antibiotikům, nejen v místě léčené infekce, ale i v celém ekosystému JIP. U každého ATB současně hraje roli jeho antianaerobní spektrum, které mění normální střevní mikrobiotu pacientů (primárně osídlenou anaerobními bakteriemi) a usnadňuje kolonizaci patogeny (např. AmpC produkujícími Enterobacteriaceae či bakteriálními kmeny rezistentními vůči karbapenemům). Dalším klíčovým faktorem k ovlivnění střevních komenzálů je stupeň biliární exkrece ATB. 

Rizikové faktory pro vznik multirezistentních bakteriálních patogenů (MDRB)

V terapeutickém přístupu na JIP je důležitá identifikace rizikových faktorů pro vznik infekce vyvolané multirezistentními bakteriálními kmeny. Jedno z těchto rizik představuje kolonizace pacienta, i když její pozitivní prediktivní hodnota nepřevyšuje 50 % bez ohledu na typ kolonizujících bakterií (např. u ESBL-E kolonizovaných pacientů na JIP se infekce vyskytuje pouze v 10−25 % případů). Mezi další determinanty pro infekci multirezistentními bakteriemi řadíme pacienty s četnými komorbiditami, s prolongovanou délkou hospitalizace, s invazivními vstupy nebo s antibiotickou terapií zahájenou před pobytem na JIP. V neposlední řadě se na infekci MDRB podílejí socioekonomické faktory a úroveň hygienických opatření na JIP.

Kdy nezahajovat ATB terapii na JIP

Je prokázán pozitivní efekt okamžitého podání ATB v případech sepse a septického šoku. Diagnostika sepse má však svá úskalí, neboť kriticky nemocní pacienti trpívají řadou přidružených komorbidit, které jsou až v 50 % případů spojeny s atakami neinfekčních febrilií. U 30–80 % pacientů považovaných za infekční zůstávají jejich kultivační nálezy negativní. Nejistotu zahájení ATB terapie u pacientů s podezřením na infekci dolních cest dýchacích umocňuje fakt, že přibližně 30 % pneumonií na JIP jsou virového původu. Terapie antibiotiky je na JIP většinou zahajována empiricky, nicméně i agresivní ATB terapie je pro řadu pacientů škodlivá. Dle některých vědeckých studií byl konzervativnější přístup − tzn. zahájení podání ATB až po potvrzení infekce − asociován s více než 50% snížením mortality.

Problém představuje i volba správného laboratorního parametru pro diagnostiku sepse. Elevace prokalcitoninu je vysoká při bakteriální infekci, ale zůstává nízká při virových sepsích a u většiny případů neinfekční systémové zánětlivé odpovědi (SIRS). Proto již prokalcitonin není doporučován v rozhodovacím algoritmu k zahájení ATB terapie. Diagnostické rozpaky při stanovení bakteriální sepse by měly pomoci snížit nové kultivační metody (rychlé vyšetření antimikrobiální citlivosti, Accelerate Diagnostics, Tucson) či metody klinické metagenomiky (sekvenování DNA − Oxford Nanopore Technologies, Oxford). Tyto metody zrychlují diagnostický proces (1−6 hodin), nicméně představují značnou ekonomickou zátěž a v současné době jednoznačně nenahrazují pomalejší konvenční metody.

Vliv stavu imunity pacienta na zahájení ATB terapie

Imunitní stav pacienta je dalším klíčovým faktorem pro zahájení antimikrobiální terapie. Pacienti po orgánové transplantaci užívající imunosupresiva mohou mít projevy sepse či septického šoku bez typických varovných známek (febrilie, leukocytóza). Stupeň imunosuprese a typ transplantovaného orgánu ovlivňují nástup typických infekcí (např. do 2 měsíců je nejvyšší výskyt nozokomiálních infekcí, později stoupá podíl komunitních infekcí). U pacientů s hematologickými malignitami je pro zahájení ATB terapie rozhodující stupeň neutropenie vyvolané základní terapií. Imunologický stav je alterován rovněž u pacientů s HIV, s imunoglobulinovými deficity nebo v geriatrické populaci.

Volba správného ATB se správným dávkováním

Zásadní otázkou po zvolení ATB zůstává volba správného dávkování k dosažení minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro daný patogen v místě infekce. Problematická bývá i volba správného dávkování ATB u kultivačně negativních sepsí. Je známo, že poddávkování ATB je časté u kriticky nemocných na JIP (např. minimálně 1 ze 6 pacientů léčených beta-laktamovými ATB, nedosáhne MIC). U kriticky nemocných pacientů není měřitelný distribuční objem, který prezentuje důležitý parametr k dosažení správné koncentrace ATB. Zejména u pacientů s pozitivní tekutinovou balancí je nutné adekvátně navýšit dávkování ATB k dosažení optimálních tkáňových koncentrací. Dávkování musí být upraveno i u pacientů s renálním selháváním či zvýšenou renální clearance (kreatinin > 130 ml/min/1,73 m²). V těchto případech je nezbytné monitorování terapeutické dávky ATB. 

Je nutné rutinní monitorování hladin ATB?

Rutinní monitorování hladin ATB má za cíl minimalizovat riziko toxického poškození a maximalizovat efekt použitého léčiva, což je relevantní zejména u aminoglykosidových a glykopeptidových ATB. Tento přístup je doporučený u pacientů s ventilátorovými pneumoniemi nebo život ohrožujícími infekcemi vyvolanými multirezistentními bakteriemi. Monitorování hladin vankomycinu je vhodné u hematogenních sepsí vyvolaných MRSA. Rutinní monitorování beta-laktamových antibiotik však zůstává kontroverzní z důvodu nedostatku standardizovaných metodik a velké variability výsledků mezi jednotlivými pracovišti. K zavedení tohoto postupu je třeba provést další vědecké studie, neboť je známo, že vysoká koncentrace beta-laktamových ATB vede k závažné neurotoxicitě.

Důležité aspekty ATB terapie

1. Nová ATB na trhu

Pro terapii infekce, vyvolané extrémně rezistentními gramnegativními bakteriemi (včetně karbapenem-rezistentními A. baumannii, P. aeruginosa a K. pneumoniae) jsou zásadní polymyxiny. Dle posledních studií jsou kolistin a polymyxin B spojeny s nižší renální toxicitou a neurotoxicitou. Dalším kandidátem pro terapii těchto infekcí je fosfomycin.

Mezi léky nověji uvedené na trh nebo v poslední fázi vývoje se řadí ceftolozan-tazobaktam, ceftazidim-avibaktam, ceftarolin-avibaktam, aztreonam-avibaktam, karbapenemy kombinované s novými betalaktamázovými inhibitory (vaborbaktam, relebaktam), cefiderokol, plazomicin a eravacyklin. Zmíněné látky jsou primárně testovány a jsou pokládány za vysoce efektivní v terapii komplikovaných infekcí uropoetického traktu, nitrobřišních infekcí nebo závažných infekcí kůže a měkkých tkání. Pro terapii hematogenních sepsí jsou mimo glykopeptidů (vankomycin, teikoplanin) doporučována i ATB vysoce účinná proti MRSA: daptomycin a linezolid. Do nové generace cefalosporinů patří i léky ceftarolin a ceftobiprol, jež byly povoleny k léčbě závažných infekcí MRSA. Ke kategorii léků orientovaných na terapii závažné infekce MRSA se nově řadí lipoglykopeptidy (dalbavancin, oritavancin, telavancin), fluorochinolony (delafloxacin, nemonoxacin, zabofloxacin) a oxazolidinony (tedizolid). 

2. Monoterapie, či kombinovaná ATB terapie?

Na tuto otázku existují v literatuře kontroverzní názory, avšak recentní metaanalýza observačních studií zaměřených na pacienty se sepsí a septickým šokem potvrdila, že kombinovaná ATB terapie je vhodná u vysoce rizikových pacientů s neutropenií nebo s částečně rezistentním patogenem (P. aeruginosa). Mezi problematické patogeny vyžadující kombinovanou terapii patří i karbapenem-rezistentní A. baumannii. Dle klinických studií bylo při léčbě dosaženo lepších výsledků při kombinaci kolistin a vysokodávkovaný ampicilin/sulbaktam nebo při kombinaci kolistinu s rifampicinem či fosfomycinem. Poslední metaanalýza z roku 2018 prokázala benefit vysokodávkovaného kolistinu (> 6 milionů IU/den) u pacientů s bakteriémií.

3. Prolongované kontinuální, či intermitentní podávání beta-laktamových nebo jiných časově závislých ATB?

Pro dostatečnou účinnost časově závislých ATB, včetně beta-laktamových, je důležitý interval mezi jednotlivými aplikacemi léčiva, ve kterém zůstávají hladiny koncentrace ATB nad MIC pro daný patogen. Toho může být dosaženo jednak zkrácení mezidávkového intervalu nebo použitím prodloužené infuze ATB na 3−4 hodiny. Stochastický model prokázal větší pravděpodobnost efektu prolongované infuze beta-laktamových ATB, zejména u pacientů se zvýšeným distribučním objemem (při akutním renálním selhání). K podobným závěrům dospěla rovněž recentní metaanalýza u septických pacientů, u kterých prolongovaná infuze s antipseudomonázovými beta-laktamovými ATB měla za následek zlepšení přežití. Publikované práce předpokládají, že kontinuální infuze s vankomycinem jsou spojovány s nižší nefrotoxicitou, ale nikoliv s vyšší účinností nebo sníženou mortalitou ve srovnání s intermitentními infuzemi léčiva.  

4. Deeskalace ATB terapie v praxi

Jako deeskalace se označuje strategie ATB terapie, která klade důraz na znalost původce a jeho citlivost k antibiotikům a na změnu úvodní léčby za terapii cílenou. Deeskalace je založena na použití antibiotik s co nejužším spektrem tak, aby docházelo k minimalizaci selekce rezistence. V praxi je deeskalace používána pouze u 40−50 % pacientů, což odráží neochotu kliniků zúžit antibiotické spektrum u těžce nemocných pacientů s kultivačně negativní sepsí nebo s kolonizací multirezistentními bakteriemi. Dostupné důkazy v provedených studiích však neprokázaly negativní vliv deeskalace na outcome ani u vysoce rizikových pacientů s hematogenní sepsí, neutropenií či ventilátorovou pneumonií.

5. Délka ATB terapie a antibiotická rezistence

Protrahovaná délka ATB terapie je spojována se zvýšením antimikrobiální rezistence. V řadě případů (např. komunitní pneumonie, ventilátorová pneumonie, infekce močových cest) se krátkodobá ATB terapie ukazuje jako dostatečně účinná. U řady pracovišť je zkrácení ATB terapie založeno na kinetice prokalcitoninu, existují však práce, které schopnost prokalcitoninu redukovat ATB terapie odmítají. Je nutné mít na paměti, že u některých pacientů může být krátkodobá ATB terapie spojena s horší prognózou (u prolongované neutropenie, endovaskulárních infekcí, infekcí s přítomností cizího tělesa nebo infekcí vyvolaných extrémně rezistentními gramnegativními bakteriemi).

6. Kontrola zdroje infekce

Při terapii infekce je nezbytná kontrola a ošetření zdroje infekce všemi dostupnými způsoby: drenáží, odstraněním nekrotické tkáně, dekompresí kompartmentu, odstraněním cizích těles a často odložením definitivní úpravy anatomie a funkce. Při zmíněných opatřeních je nutné časté odebírání mikrobiálních vzorků k provedení kultivace a zpřesnění ATB terapie.

Závěr

Zásady antibiotické terapie závažných infekcí u pacientů na JIP by měly zahrnovat optimalizaci antibiotické léčby u konkrétního pacienta a minimalizaci rizika vzniku rezistentních kmenů. Je nezbytná multioborová spolupráce klinika, farmakologa a mikrobiologa. Na mnoha pracovištích existují nemocniční antimikrobiální programy, které by měly vest ke snížení rizik souvisejících s antimikrobiální rezistencí a nozokomiálnimi infekcemi. Soustavná prevence a kontrola antimikrobiální rezistence je nutná k udržení dlouhodobé účinnosti antibiotické terapie.

(moa)

Zdroj: Timsit J. F., Bassetti M., Cremer O. et al. Rationalizing antimicrobial therapy in the ICU: a narrative review. Intensive Care Med 2019 Feb; 45 (2): 172–189, doi: 10.1007/s00134-019-05520-5.