Udržovací terapie pacientky s AML po podání intenzivní chemoterapie – kazuistika

Úvod

Akutní myeloidní leukémie je nádorové onemocnění krvetvorby charakteristické akumulací abnormálních nezralých buněk myeloidní linie (blastů) v kostní dřeni, což vede k útlaku fyziologické tvorby krevních elementů. Postihuje převážně starší nemocné, incidence narůstá s věkem.¹ Jedná se o agresivní onemocnění, bez specifické terapie může být v krátké době pro pacienta fatální.

Základem současné klasifikace je rozdělení na základě molekulárně genetických a cytogenetických abnormalit, které jsou spojeny s rozdílnou prognózou a klinickým průběhem onemocnění. Volba správné terapie se odvíjí jednak od charakteristiky samotného onemocnění, neméně důležitým však zůstává také posouzení celkového stavu a komorbidit nemocného. Základem kurativní léčby nadále zůstává intenzivní indukční chemoterapie následovaná 2–3 cykly konsolidační chemoterapie a/nebo alogenní transplantací krvetvorby (alo-HSCT).²

Velkým problémem i přes zlepšení podpůrné péče v posledních desetiletích zůstává vysoké riziko četných život ohrožujících komplikací, a to zejména u starších a polymorbidních pacientů.

Popis případu

54letá pacientka odeslána k hospitalizaci v srpnu 2022 z okresní hematologie na naši kliniku pro podezření na akutní leukémii. Pacientka původně na plánované kontrole u praktického lékaře před objednanou kolonoskopií pro pozitivní test okultního krvácení do stolice, vzhledem k záchytu leukocytózy a anémie odeslána na hematologickou ambulanci. Dále cca 2 týdny trvající dráždivý kašel a bolesti v krku, praktickým lékařem nasazena empirická antibiotická (ATB) terapie, poté pouze mírné zlepšení a nově nateklé dásně. Teploty ani zimnice žádné nepozorovala, taktéž neguje krvácivé projevy. Pacientka doposud léčena s hypertenzí a hypercholesterolémií, obézní, v medikaci pouze antihypertenzivum a statin. Pracuje jako sanitářka na urologii.

V krevním obrazu při příjmu na naši kliniku dominující leukocytóza s nálezem monocytózy a 13 % nediferencovatelných blastů, dále anémie, počet trombocytů v mezích normy (leukocyty 65 × 10⁹/l, hemoglobin 87 g/l, trombocyty 218 × 10⁹/l). Druhý den po příjmu provedena sternální punkce, která uzavírá diagnózu AML jinak nespecifikované, myelomonocytové. Molekulárně genetické vyšetření odhalilo přítomnost mutace NPM1 a FLT3-TKD, cytogenetické vyšetření bez průkazu abnormality – střední riziko, celkové riziko dle kritérií ELN (European LeukemiaNet) z roku 2017 hodnoceno jako nízké.

Zahájena cytoredukce hydroxyureou a proveden screening infekčních fokusů včetně kolonoskopie s nálezem divertikulitidy a polypu, který byl snesen. Po poklesu leukocytózy zahájena standardní indukční chemoterapie „3+7“ (antracyklin + cytarabin) + midostaurin pro pozitivitu FLT3, bez použití gemtuzumab ozogamicinu vzhledem k obavě z vyššího rizika komplikací vycházející z vyššího věku, obezity, hepatopatie a divertikulitidy. Po indukční terapii dosaženo kompletní remise s nekompletní úpravou krevního obrazu, trvající vysoká nálož mutace NPM1. V rámci postremisní terapie podána první konsolidace v režimu HiDAC (vysokodávkovaný cytarabin) + midostaurin. Období neutropenie komplikováno febrilní neutropenií a infekcí COVID-19 s lehkým průběhem, dosaženo celkové remise onemocnění s trvající molekulární pozitivitou minimální reziduální nemoci (MRD). Následně tedy v rámci 1. linie zvolen postup pokračování v konsolidaci ve stejném režimu a poté provedení alo-HSCT od nepříbuzného dárce 10/10.

V prosinci roku 2022, 19. den druhé konsolidační terapie, pacientka akutně přijata na naši kliniku k terapii febrilní neutropenie. Laboratorně těžká pancytopenie (leukocyty 0,08 × 10⁹/l, hemoglobin 73 g/l, trombocyty 11 × 10⁹/l) a vstupně mírná elevace CRP (61 mg/l). Nasazena empirická ATB terapie a hydratace, druhý den však dochází k rozvoji septického šoku s multiorgánovým selháním. Pacientka přeložena na jednotku intenzivní péče, kde nutnost podpory oběhu postupně až 3 vazopresory, proveden step up antimikrobiální terapie. Rozvíjí se anurie, akutní renální selhání, pacientka je napojena na kontinuální hemodialýzu. Z hemokultur zachycena ESBL Klebsiella pneumoniae, ATB tedy následně upravena dle citlivosti. Trvající hemodynamická nestabilita, dle echokardiografie srdce globální hypokineze, ejekční frakce levé komory (EF LK) 30–35 %. Vzhledem k trvajícímu závažnému klinickému stavu zahájena podpora faktorem stimulujícím granulocytové kolonie (G-CSF), ovšem bez efektu, s přetrvávající hlubokou neutropenií; proto bylo přistoupeno k podání dárcovských granulocytů, po kterých již dochází k nárůstu leukocytů. Pozvolna dochází k poklesu CRP, obnovuje se diuréza, přechod na intermitentní dialýzu, rozvoj polyurické fáze ledvinného selhání, pokračuje masivní hydratace a substituce iontů. Další průběh komplikován rozvojem herpetické stomatitidy a klostridiové kolitidy. Během následujících týdnů pozvolné zlepšování klinického stavu, zahájena rehabilitace, dochází ke zlepšení renálních parametrů a postupné restituci krevního obrazu. Pacientka propuštěna do ambulantní péče po 8 týdnech hospitalizace.

Po druhé konsolidaci trvající celková hematologická remise s molekulární MRD pozitivitou NPM1 (78,4 kopie) a FLT3-TKD (0,02 %), laboratorně trvající mírná renální insuficience, nutné pokračování v substituci iontů, restituce krevního obrazu, pokračuje intenzivní rehabilitace, chůze doma v chodítku. Vzhledem k celkovému stavu a život ohrožujícím komplikacím po druhé konsolidační chemoterapii pacientka nebyla schopna podstoupit další intenzivní terapii ani alo-HSCT. Nasazena tedy udržovací terapie perorálním azacitidinem ve standardní dávce 300 mg 1× denně po dobu 14 dní v každém 28denním cyklu. Již po 1. cyklu této léčby dosaženo celkové hematologické remise s molekulární MRD negativitou, postupně dochází k plné úpravě renálních parametrů a zlepšení celkového stavu pacientky. Terapie také velmi dobře tolerována, pouze nutnost konkomitantní antiemetické terapie, bez hematologické toxicity nebo jakýchkoliv infekčních komplikací. Po 8. cyklu azacitidinu se pacientka vrátila do běžného života, a dokonce i opět nastoupila do své původní práce v nemocnici.

Po 13. cyklu terapie v dubnu 2024 nově hraniční molekulární MRD pozitivita NPM1, v odběru kostní dřeně následně bohužel potvrzen molekulární relaps onemocnění. Vzhledem k výbornému klinickému stavu pacientky rozhodnuto o provedení alogenní HSCT od nepříbuzného dárce, která je v plánu v květnu 2024.

Závěr

Perorální azacitidin je nově dostupná forma udržovací terapie, která je indikovaná u pacientů s AML se středním či nepříznivým cytogenetickým rizikem, kteří dosáhli po intenzivní prvoliniové chemoterapii celkové hematologické remise a nejsou způsobilí k provedení alo-HSCT.

V randomizované studii QUAZAR AML-001 byl jasně prokázán efekt perorálního azacitidinu ve smyslu signifikantního zlepšení celkového přežití a také přežití bez relapsu, bez zhoršení kvality života nemocných, k čemuž jistě přispívá i jeho pohodlná perorální aplikace.³ Vzhledem k dobré toleranci terapie může být azacitidin využit také jako přemosťovací terapie do provedení alo-HSCT u pacientů ve špatném klinickém stavu po závažných komplikacích v průběhu intenzivní prvoliniové terapie.

MUDr. Natália Podstavková
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Literatura:
1. De Kouchkovsky I., Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J 2016; 6(7): e441, doi: 10.1038/bcj.2016.50.
2. Döhner H., Wei A. H., Appelbaum F. R. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022; 140 (12): 1345–1377, doi: 10.1182/blood.2022016867.
3. Wei A. H., Döhner H., Sayar H. et al. Long-term survival with oral azacitidine for patients with acute myeloid leukemia in first remission after chemotherapy: updated results from the randomized, placebo-controlled, phase 3 QUAZAR AML-001 trial. Am J Hematol 2023; 98 (4): E84–E87, doi: 10.1002/ajh.26847.

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.

2011-CZ-2400009