Antikoagulační léčba aneb současné možnosti perorální antikoagulace

Datum publikace: 15. 3. 2018

1. Úvod

Donedávna byl warfarin jediným perorálním preparátem dlouhodobé antikoagulační léčby v indikaci prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie (SE) u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), v léčbě a prevenci tromboembolické nemoci (TEN), a to jak primární, tak sekundární, a v řadě dalších klinických situací, které vyžadují chronickou antikoagulaci. Od samého počátku vývoje antikoagulancií panuje představa o ideálním antikoagulanciu, kdy bychom měli k dispozici preparát dostatečně účinný, s minimem nežádoucích účinků ve smyslu krvácivých komplikací, dobře monitorovatelný, s dobře predikovatelným účinkem, nemající četné lékové interakce a takový, u něhož lze v případě potřeby efektivně, účinně a bezpečně potlačit jeho antikoagulační účinek.

Warfarin, antagonista na vitamínu K dependentních koagulačních faktorů (faktoru II, VII, IX, X), byl po dlouhou dobu zlatým standardem chronické antikoagulační léčby, avšak přestože je v řadě ohledů „dobrým sluhou“, umí být taky „zlým pánem“. Nezbytností jsou pravidelné kontroly jeho účinnosti, často obtížně nastavitelné účinné hladiny a zanedbatelnými nejsou ani hojně popisované lékové interakce či nutnost dietních opatřeních při jeho užívání.

Pro tyto a mnohé další důvody byl stále větší tlak na to, vyvinout a do klinické praxe získat preparát s co nejvíce výše popsanými „ideálními“ účinky. V letech 2011–2012, kdy se po schválení FDA (US Food and Drug Administration) dostala k běžnému použití 3 nová perorální antikoagulancia – dabigatran-etexilát, rivaroxaban a apixaban –, nastala éra NOAK – nových perorálních antikoagulancií, na vitamínu K nedependentních perorálních antikoagulancií – nebo taky dnes hojně užívaných DOAK – přímo působících perorálních antikoagulancií (direct oral anticoagulants). V roce 2015 se k výše zmíněným NOAK přidal další preparát – edoxaban. Schválenou indikací NOAK se tak, podobně jako tomu bylo v případě warfarinu, stala prevence CMP, respektive SE u pacientů s NVFS a samozřejmě prevence a léčba TEN. Léčba NOAK s sebou přinesla řadu kýžených vlastností, jako například uniformní podávání bez nutnosti pravidelných kontrol či dietních opatření. V následující tabulce je pro přehlednost uvedena stručná charakteristika dnes dostupných NOAK (tab. 1).

Tab. 1 – Stručná charakteristika dostupných NOAK, vytvořeno dle [1–5], FXa – aktivovaný faktor X

2. Mechanismus působení NOAK

Následující obrázek (obr. 1) demonstruje koagulační kaskádu a místa působení dílčích skupin nových antikoagulancií.

Obr. 1 – Mechanismus působení NOAK, šedý čtvereček se šipkou = místo působení dabigatran-etexilátu (DE), červený čtvereček se šipkou = místo působení „xabanů“, římské číslice (II–XII) – označení jednotlivých koagulačních faktorů, římské číslice s malým „a“ – označení aktivovaných faktorů, Ca²⁺ – vápenaté kationty, TF – tkáňový faktor, HMWK – vysokomolekulární kininogen

Jak je zřejmé z výše zmíněné tabulky, respektive obrázku (tab. 1, obr. 1), podaný dabigatran-etexilát se během vstřebávání hydrolyzuje na dabigatran, který přímo reverzibilně inhibuje jak volný, tak vázaný trombin, čímž blokuje jeho aktivaci a zabraňuje tak štěpení fibrinogenu za vzniku fibrinových sítí a krevních koagul.

„Xabany“ působí ve svém důsledku obdobně jako dabigatran-etexilát, ale o krok výše v koagulační kaskádě, kdy díky inhibici aktivovaného faktoru X zabraňují přeměně protrombinu na trombin.

3. Charakteristika dostupných perorálních NOAK

V současné době máme k dispozici stran mechanismu působení dvě rozdílné skupiny NOAK, a sice přímý reverzibilní inhibitor trombinu – dabigatran-etexilát – a přímé reverzibilní inhibitory aktivovaného faktoru X – „xabany“ (obr. 1, tab. 1).

Zatímco skupina přímých inhibitorů trombinu je dosud tvořena jediným preparátem – dabigatran-etexilátem, ve skupině „xabanů“ máme toho času k dispozici 3 preparáty – rivaroxaban, apixaban a edoxaban. Jelikož základní charakteristiky „xabanů“ se takřka neliší, budou dále diskutovány společně.

3.1 Jak a komu?

Dabigatran-etexilát, rivaroxaban i apixaban jsou dostupné v perorální formě v různých dávkách a lze je podávat v následujících indikacích: (i) prevence TEN u pacientů po totálních náhradách velkých kloubů, (ii) prevence CMP a SE u pacientů s NVFS a (iii) léčba, respektive sekundární prevence hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE). Svým indikačním omezením se od výše jmenovaných liší edoxaban, jenž není indikován v prevenci TEN po totálních náhradách velkých kloubů. Pro přehlednost je v následujících tabulkách uvedeno dávkování NOAK v jednotlivých indikacích (tab. 2–4).

Tab. 2 – Prevence TEN u pacientů po totální náhradě kolenního či kyčelního kloubu, vytvořeno dle [1–8], CrCl – clearance kreatininu

Tab. 3 – Prevence CMP a SE u pacientů s NVFS, vytvořeno dle [1–8], CrCl – clearance kreatininu

Tab. 4 – Léčba a sekundární prevence HŽT a PE, vytvořeno dle [1–8], CrCl – clearance kreatininu

Raritní mezi NOAK je schválená indikace podávání rivaroxabanu v sekundární prevenci AKS, kdy je doporučována dávka 2,5 mg 2× denně po dobu 1–2 let [4].

3.2 Našli jsme ideální lék?

Položíme-li si otázku možných lékových interakcí při podávání NOAK, nelze bohužel stále konstatovat, že by se jednalo o léky ideální.

Je známo, že dabigatran-etexilát není metabolizován přes cytochrom P450, což znamená, že se u něj nevyskytují lékové interakce popisované u warfarinu, nicméně je substrátem pro p-glykoprotein, který může být indukován či inhibován některými léky (např. rifampicinem, ketokonazolem, cyklosporinem, dronedaronem, …). Interakcím lze pak částečně předejít vhodně načasovaným podáváním dalších medikamentů, eventuálně podáváním jejich retardovaných forem [2, 6, 7].

„Xabany“ jsou na rozdíl od dabigatranu substrátem jak p-glykoproteinu, tak i oxidázy cytochrom P3A4, z čehož je zřejmé, že lékové interakce mohou nastat při vstřebávání, distribuci i eliminaci léčiva. Je třeba být ostražitým při konkomitantní terapii azolovými antimykotiky (ketokonazol, itrakonazol, …), inhibitory HIV proteáz (ritonavir, …), rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem či třezalkou tečkovanou. U všech výše popsaných látek lze očekávat změny antitrombotického působení [1, 3, 4, 6, 7].

V následujících tabulkách (tab. 5, tab. 6) jsou pro přehlednost uvedeny nejčastěji popisované nežádoucí účinky a kontraindikace (KI) NOAK.

Tab. 5 – Nejčastěji popisované nežádoucí účinky NOAK, vytvořeno dle [1–4, 6, 7]

Tab. 6 – Kontraindikace NOAK, vytvořeno dle [1–4, 6, 7]

3.3 Jaké jsou možnosti monitorování antikoagulačního účinku NOAK?

Je obecně známo, že léčba NOAK se rutinně monitorovat nemusí, avšak může nastat celá řada situací, kdy je vhodné, respektive nutné tuto léčbu laboratorně zhodnotit. Jedná se zejména o urgentní stavy s nutností akutní operace, závažná krvácení, předávkování nebo například nutnost podání systémové trombolýzy u pacientů s ischemickou CMP. Monitorace je dále nezbytná při podezření nebo při známé interakci NOAK s konkomitantně podávanou léčbou, u pacientů s poruchou funkce ledvin či při posouzení adherence pacientů k léčbě. Česká společnost pro trombózu a hemostázu vypracovala doporučení pro bezpečnou léčbu NOAK, nicméně není v nich zahrnut nejnovější z preparátů, a sice edoxaban. V následující tabulce je uvedeno, jakými metodami lze dnes dostupná NOAK monitorovat (tab. 7).

Tab. 7 – Laboratorní monitorace NOAK, upraveno dle [1–4, 6–8]; PT – protrombinový čas, INR – mezinárodní normalizovaný poměr, aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas, dTT – dilutovaný trombinový čas, TT – trombinový čas, ULN – horní limit normy (upper limit of normal)

4. Jaká data podporují použití NOAK v klinické praxi?

4.1 Klinické studie s dabigatranem

Celá populace ze studie RE-LY, tedy 18 113 pacientů, byla randomizována k dabigatranu 110 mg, dabigatranu 150 mg či warfarinu. V roce 2013 byla publikována post hoc analýza studie RE-LY simulující „outcomes“ při využití dabigatranu dávkovaného dle evropského SPC, kdy se vycházelo z dogmatu, že dávka dabigatranu 110 mg 2× denně je doporučována pro pacienty ve věku 80 let a starší nebo s vysokým rizikem krvácivých komplikací (HAS-BLED skóre > 3) a v neposlední řadě pro ty užívající současně dabigatran a verapamil. Všem ostatním byl podáván dabigatran v dávce 150 mg 2× denně. V této post hoc simulaci, vycházející z databáze pacientů studie RE-LY, autoři demonstrovali, jak si „povede“ dabigatran ve srovnání s dobře nastavenou terapií warfarinem (67,3 % INR v terapeutickém rozmezí). Rozdělení studijních podskupin je uvedeno na obrázku (obr. 2).

Obr. 2 – Schéma populace post hoc analýzy studie RE-LY [9], dop. – doporučená dávka, nedop. – nedoporučená dávka

Mezi sledovanými výstupy byla na jedné straně efektivita (prevence CMP, systémové embolizace, hemoragické CMP, úmrtí z jakékoliv příčiny, úmrtí z kardiovaskulární příčiny a infarkt myokardu), na straně druhé pak bezpečnost (závažné krvácivé komplikace, intrakraniální hemoragie, život ohrožující krvácení a významné krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT)). „Take home message“ z této práce je fakt, že „léčba dabigatranem dle evropského SPC“ sledovaná v populaci studie RE-LY byla asociována se signifikantní redukcí CMP a SE (RRR 26 %), redukcí hemoragických CMP (RRR 78 %), úmrtí z jakékoliv příčiny (RRR 14 %) a v neposlední řadě redukcí úmrtí z kardiovaskulární příčiny (RRR 20 %) ve srovnání se skupinou pacientů léčených warfarinem. Současně byl zaznamenán také signifikantní pokles závažných krvácivých komplikací (RRR 15 %), život ohrožujících krvácení (RRR 28 %), intrakraniálních krvácení (RRR 72 %) a také jakýchkoliv krvácení (RRR 14 %). Krvácení do GIT bylo srovnatelné s warfarinem. Ze studie tedy vyplynulo, že klinický benefit pro pacienty je signifikantně vyšší v případě použití dabigatranu, a lze konstatovat, že užití obou dávek dabigatranu (150 i 110mg 2x denně) dle evropského SPC je superiorní jak v účinnosti, tak v bezpečnosti ve srovnání s warfarinem v indikaci prevence CMP a SE u pacientů s NVFS [9].

Další zajímavou a z hlediska klinické praxe významnou studií byla studie RE-DUAL PCI (Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation), zabývající se otázkou vhodné sekundárněpreventivní léčby u pacientů s fibrilací síní, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI). Tzv. triple terapie, tedy duální antiagregace podávaná spolu s antikoagulací (v době uskutečnění studie tedy warfarinem), je toho času standardem indikovaným u pacientů s fibrilací síní podstupujících PCI. Je dobře známo, že tato terapie je spojena s vysokým rizikem krvácivých komplikací. Do studie RE-DUAL PCI bylo zařazeno 2 725 pacientů s fibrilací síní po PCI, kteří byli dále randomizováni k triple terapii (warfarin, tikagrelor 90 mg / klopidogrel 75 mg, aspirin po dobu 1–3 měsíců) nebo duální terapii – dabigatran v dávce 110 mg / 150 mg 2× denně spolu s tikagrelorem/klopidogrelem bez užití aspirinu. Primárním endpointem byla závažná nebo klinicky významná krvácení, která se objevila během sledování, trvajícího v průměru 14 měsíců. Ve studii RE-DUAL PCI se vedle výše zmíněného primárního cíle sledovala také noninferiorita léčebné kombinace dabigatran s tikagrelorem/klopidogrelem ve srovnání s „klasickou“ triple terapií ve vztahu k incidenci kompozitního sekundárního cíle – výskytu tromboembolických příhod (CMP, infarktů myokardu nebo systémové embolizace), úmrtí nebo neplánované revaskularizaci. Incidence závažného a klinicky významného krvácení byla 15,4 % ve skupině pacientů léčené dávkou 110 mg dabigatranu a tikagrelorem/klopidogrelem ve srovnání s 26,9 % u pacientů léčených „klasickou“ triple terapií, relativní riziko krvácení se tedy snížilo o 48 %. Při srovnání skupiny pacientů léčených dávkou 150 mg dabigatranu spolu s tikagrelorem/klopidogrelem a pacientů užívajících triple terapii byla incidence závažného a klinicky významného krvácení 20,2 %, respektive 25,7 %, a došlo tedy ke snížení relativního rizika krvácení o 28 %. Incidence složeného sekundárního cíle pak byla jak ve skupině pacientů užívajících duální léčbu, tak ve skupině pacientů užívajících triple terapii takřka stejná (13,7 % versus 13,4 %), obdobně tomu bylo i s nežádoucími účinky obou sledovaných léčebných modalit. Ze studie RE-DUAL PCI tedy vzešlo, že mezi pacienty s fibrilací síní, kteří musí podstoupit PCI, bylo riziko krvácení nižší ve skupině pacientů léčené kombinací dabigatranu a tikagreloru/klopidogrelu ve srovnání s „klasickou“ triple terapií. Práce současně potvrdila noninferioritu této léčebné strategie s konvenční triple terapií ve vztahu k prevenci tromboembolických komplikací [10].

Série prací zabývajících se použitím dabigatran-etexilátu u pacientů v primární či sekundární prevenci TEN zahrnovala studie RE-COVER (Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism), RE-MODEL (Prevention of Thromboembolism After Total Knee Replacement) a RE-NOVATE (Dabigatran Etexilate in Extended Venous Thromboembolism Prevention After Hip Replacement Surgery). První zmíněná studie – RE-COVER – byla zaměřena na léčbu pacientů s akutní TEN. Celkem v ní bylo randomizováno 2 564 pacientů s akutní TEN k dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg podávané 2× denně nebo warfarinu. Nutno podotknout, že mohli být zařazeni pouze pacienti, kterým byla v úvodu podávána parenterální antikoagulancia. Sledování pacientů pak probíhalo po dobu 6 měsíců. Primárním sledovaným cílem této studie byl výskyt rekurentní symptomatické žilní trombózy a s ní spojené mortality. Primárním bezpečnostním ukazatelem byl pak výskyt závažných krvácení, akutního koronárního syndromu (AKS), dalších nežádoucích účinků a změny jaterních testů. Žilní trombóza byla pozorována o 0,4 % častěji v populaci pacientů užívajících warfarin a dabigatran-etexilát prokázal svoji noninferioritu vůči warfarinu. Ve skupině pacientů léčených dabigatran-etexilátem byla současně zaznamenána RRR závažného krvácení o 18 %. Výskyt AKS, nežádoucích účinků, změn jaterních testů či mortality byl v obou kohortách stejně častý [11].

Studie RE-MODEL a RE-NOVATE srovnávaly dabigatran-etexilát v dávce 150 mg (užívaný ve formě 2 tobolek o síle 75mg), respektive 220 mg (užívaný ve formě 2 tobolek o síle 110mg), podávaný 1× denně se subkutánně aplikovaným enoxaparinem v dávce 40 mg 1× denně, a to v prevenci žilní trombózy u pacientů po totální náhradě kolenního či kyčelního kloubu. Obě výše uvedené studie demonstrovaly noninferioritu dabigatranu ve srovnání s enoxaparinem pro kompozitní primární endpoint – výskyt HŽT a úmrtí z jakékoliv příčiny. V obou sledovaných kohortách opět nebyl rozdíl ve výskytu závažných krvácení [12, 13].

4.2 Studie s „xabany“

V případě apixabanu stojí za zmínění zejména 2 velké klinické studie, ARISTOTLE (The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) a AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation), které potvrdily efektivnost a bezpečnost podávání apixabanu v prevenci CMP a SE u pacientů s NVFS. Studie ARISTOTLE byla mezinárodní multicentrickou dvojitě zaslepenou randomizovanou studií, která porovnávala podávání apixabanu 5 mg 2× denně s warfarinem titrovaným k INR 2–3. Do studie vstoupilo 18 201 pacientů s NVFS, přičemž délka sledování byla s mediánem 1,8 roku. Primární endpoint byl složený z hemoragické, ischemické CMP a SE, zatímco sekundární endpoint zahrnoval závažné krvácení a úmrtí z jakékoliv příčiny. Stran primárního endpointu byla zaznamenána RRR o 21 % při terapii apixabanem, přičemž byl současně pozorován nižší výskyt závažných krvácení a mortality z jakékoliv příčiny (RRR 11 %) ve skupině léčené právě apixabanem [14]. Studie AVERROES zkoumala podávání apixabanu a kyseliny acetylsalicylové (ASA) ve vztahu k výskytu CMP a SE u pacientů kontraindikovaných k léčbě warfarinem. Medián sledování činil 1,1 roku a během této doby došlo k signifikantní redukci výskytu jak CMP, tak SE. Výskyt závažných krvácení byl pak v obou kohortách pacientů shodný, avšak bez průkazu statistické významnosti [15].

Srovnáním apixabanu a warfarinu v léčbě a sekundární prevenci HŽT a/nebo PE se zabývala studie AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy). Jejím primárním sledovaným endpointem byla rekurence TEN a s ní spojená mortalita. Výsledek studie ukázal noninferioritu použití apixabanu v léčbě a sekundární prevenci TEN a s ní spojené mortality za současně sníženého výskytu krvácení [16].

V roce 2013 byly v NEJM publikovány výsledky multicentrické dvojitě zaslepené noninferiorní studie ENGAGE-AF TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation – Thrombolysis in Myocardial Infarction 48), do níž bylo zavzato 21 105 pacientů s NVFS a CHADS₂ skóre ≥ 2, kteří byli dále randomizováni k terapii warfarinem s INR 2–3 nebo edoxabanem v dávce 60 mg 1× denně, respektive dávce redukované na 30 mg 1× denně v situacích uvedených výše. Medián sledování činil 2,8 roku. Primárním endpointem byl výskyt CMP a SE, sekundární endpoint byl pak rozšířen o výskyt závažného krvácení, úmrtí z kardiovaskulární příčiny, úmrtí z jakékoliv příčiny či infarkt myokardu. Roční výskyt primárního endpointu byl zaznamenán v případě terapie warfarinem v 1,5 %, 60 mg edoxabanu v 1,18 % a redukovanou dávkou edoxabanu v 1,61 %. Roční výskyt krvácení byl při terapii warfarinem 3,43 %, při dávce 60 mg edoxabanu 2,75 % a v případě dávky redukované 1,61 %. Výsledky studie ukázaly noninferioritu obou použitých dávek edoxabanu v indikaci prevence CMP a SE za současně nižšího výskytu krvácení a úmrtí z kardiovaskulární příčiny [17, 18].

Druhou významnou studií provedenou v letech 2014–2015 s edoxabanem byla multicentrická prospektivní randomizovaná studie ENSURE-AF (Edoxaban versus enoxaparin-warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation), která probíhala ve 239 centrech 19 zemí, v nichž do ní bylo zařazeno 2 199 pacientů. Jejím cílem bylo srovnání léčebné strategie enoxaparin/warfarin s edoxabanem v dávce 30 mg, respektive 60 mg podávané 1× denně u pacientů s NVFS podstupujících elektrokardioverzi (EKV). Pacienti byli randomizováni jednak podle časnosti EKV (pacienti s časnou EKV po transezofageálním echokardiografickém vyšetření versus pacienti s odloženou EKV), jednak podle podávaného antikoagulancia (obr. 3).

Obr. 3 – Schéma studie ENSURE-AF, upraveno dle [19], NVFS – nevalvulární fibrilace síní, EKV – elektrokardioverze, TEE – transezofageální echokardiografie

Primární endpoint zahrnoval výskyt CMP, SE, infarktu myokardu či úmrtí z kardiovaskulární příčiny, zatímco bezpečnostní endpoint závažné krvácení či klinicky významné krvácení po minimálně jedné podané dávce antikoagulancia. Pacienti byli sledováni po dobu 58 dní, přičemž 28 dní při podávání medikace a 30 dní v rámci bezpečnostního intervalu. Průměrný věk pacienta činil 64 let s průměrným CHADS₂-VASc 2,6. Primární endpoint se vyskytl u 1 % pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem a u < 1 % pacientů léčených jakoukoliv dávkou edoxabanu za současně shodného výskytu bezpečnostního endpointu, který se objevil v 1 %. Ve studii nebyla zjištěna závislost výsledků ve vztahu k časné či odložené EKV. Výsledky této práce tedy potvrdily jak účinnost, tak bezpečnost podávání edoxabanu u pacientů podstupujících EKV z indikace NVFS [17, 19].

Poslední zmínění hodnou studií je Hokusai-VTE, jež se zabývala otázkou účinnosti a bezpečnosti podávání edoxabanu u pacientů se symptomatickou TEN (HŽT a/nebo PE). Koncipována byla jako randomizovaná, noninferiorní, dvojitě zaslepená studie s celkovým počtem 4 921 pacientů s HŽT a 3 319 pacientů s akutní PE, kteří byli iniciálně zaléčeni parenterálně podaným heparinem a dále randomizováni k terapii warfarinem nebo edoxabanem v dávce 60 mg 1× denně, respektive dávce redukované na 30 mg 1× denně za předpokladu přítomnosti chronického onemocnění ledvin (CKD) s CrCl 30–50 ml/min či váhy nižší než 60 kg. Sledování pacientů pak probíhalo po dobu 3–12 měsíců. Primární endpoint zahrnoval výskyt rekurence symptomatické TEN, zatímco bezpečnostní endpoint výskyt závažného či klinicky relevantního krvácení. Edoxaban se ukázal být noninferiorní vůči warfarinu v indikaci léčby a sekundární prevence TEN, kdy byla zaznamenána RRR rekurence TEN o 11 %. Současně byla taky dokumentována RRR výskytu krvácení 19 %. Ve skupině pacientů s akutní PE a dysfunkcí pravé komory (dokumentována měřením NT-proBNP) byla dokonce pozorována RRR rekurence TEN 48 %. Výskyt nežádoucích účinků byl ve všech studijních populacích shodný. Po evaluaci výsledků je evidentní, že edoxaban podávaný v jednodenní dávce v návaznosti na iniciálně podaný parenterální heparin je noninferiorní ke standardní terapii warfarinem v indikaci léčby a sekundární prevence TEN u pacientů s HŽT a/nebo PE, včetně těch s poruchou funkce pravé komory [20].

Stěžejní studií, která dovedla rivaroxaban ke schválení americkou FDA v prevenci CMP u pacientů s NVFS, byla studie ROCKET-AF (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrilation) – mezinárodní multicentrická dvojitě zaslepená noninferiorní studie, v níž bylo porovnáváno podávání 20 mg rivaroxabanu 1× denně večer s jídlem, respektive 15 mg rivaroxabanu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s pacienty užívajícími warfarin v terapeutickém rozmezí INR 2–3. Celkem bylo do studie zařazeno 14 264 pacientů s NVFS a minimálně jedním dalším rizikovým faktorem CMP (CHADS₂ bylo v průměru 3,5), přičemž medián sledování byl 590 dní. Primární endpoint byl složený z CMP jakékoliv etiologie a SE vyjma centrálního nervového systému. Ve srovnání obou léčených skupin byl výskyt primárního endpointu signifikantně nižší ve skupině léčené rivaroxabanem s RRR o 21 %. Současně byla také potvrzena noninferiorita léčby rivaroxabanem ve srovnání s warfarinem. Rozdíly ve výskytu jak závažných, tak nezávažných krvácivých komplikací byly statisticky nevýznamné, nicméně byla patrná signifikantní redukce výskytu intrakraniálních hemoragií a fatálních krvácení ve skupině léčené rivaroxabanem [21].

Série prací, které podpořily schválení rivaroxabanu pro léčbu a sekundární prevenci TEN, byly studie EINSTEIN-DVT (The Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic Deep Vein Trombosis), EINSTEIN-PE (The Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic Pulmonaly Embolism) či EINSTEIN-Extension. Studie EINSTEIN-DVT a EINSTEIN-PE zahrnuly více než 3 400, respektive 4 800 pacientů a srovnávaly užití rivaroxabanu a warfarinu po dobu 3, 6 nebo 12 měsíců v léčbě a sekundární prevenci TEN. Dávkování rivaroxabanu bylo v obou případech dvojí, a sice 15 mg 2× denně po dobu 3 týdnů s následným převodem na 20 mg 1× denně. Kontrolní skupina pacientů byla léčena do doby účinné antikoagulace warfarinem konkomitantní terapií enoxaparinem. Endpoitem obou prací byla rekurence TEN. Přestože výše zmíněné práce potvrdily noninferioritu rivaroxabanu vůči warfarinu v léčbě a sekundární prevenci TEN, zůstal výskyt závažných krvácení nebo klinicky relevantních krvácení v obou léčených skupinách nezměněn. Studie EINSTEIN-Extension srovnávala podávání rivaroxabanu v dávce 20 mg 1× denně s placebem u pacientů léčených pro TEN rivaroxabanem či warfarinem po dobu 6–12 měsíců, přičemž sledovaným endpointem byla opět rekurence TEN. Výsledky ukázaly superioritu léčby rivaroxabanem vůči placebu, překvapivým závěrem však byl stejný výskyt krvácivých komplikací v obou studijních skupinách [22–24].

4.3 Studie z reálné praxe

Kromě dat z výše uvedených prací máme k dispozici několik studií „z reálné praxe“. Na podzim 2016 byla Grahamem et al. publikována v JAMA (Journal of American Medical Association) práce zabývající se rizikem CMP, krvácení a úmrtí u starších nemocných s NVFS léčených buď dabigatranem, nebo rivaroxabanem. Jednalo se o retrospektivní analýzu 118 891 nových uživatelů antikoagulancií (dabigatranu 150 mg 2× denně nebo rivaroxabanu 20 mg 1× denně) v indikaci prevence CMP v populaci pacientů ve věku 65 let, respektive starších s diagnózou NVFS. Rivaroxaban byl v této práci asociován se statisticky významným nárůstem intrakraniálních hemoragií (nárůst relativního rizika o 65 %), závažných extrakraniálních krvácení (nárůst relativního rizika o 48 %), včetně těch do GIT (nárůst relativního rizika o 40 %). V populaci pacientů ve věku 75 let a více nebo s CHADS₂ skóre > 2 byl rivaroxaban asociován se signifikantním nárůstem mortality ve srovnání s dabigatranem. Je tedy zřejmý klinický benefit léčby dabigatranem v prevenci CMP u pacientů NVFS a výše popsanými charakteristikami [25].

Za zmínku stojí také práce dánských autorů Nielsena et al. sledující účinnost a bezpečnost redukovaných dávek NOAK a warfarinu u pacientů s fibrilací síní. Práce si kladla za cíl zhodnotit klinickou efektivnost a bezpečnost apixabanu 2,5 mg podávaného 2× denně, rivaroxabanu 15 mg 1× denně, dabigatranu 110 mg 2× denně či warfarinu, a to v kohortě „naivních“ pacientů, kteří nikdy perorálními antikoagulancii léčeni nebyli. Sledovaným cílem studie byl výskyt ischemických CMP spolu se SE, dále pak výskyt ischemických CMP samostatně a celková mortalita. Bezpečnostním ukazatelem byla hemoragická CMP, závažná krvácení a „jakákoliv krvácení“. Celkem bylo do studie vybráno 55 644 pacientů, kteří byli dále rozděleni k léčbě apixabanem (4 400 pacientů), dabigatranem (8 875 pacientů), rivaroxabanem (3 476 pacientů) a warfarinem (38 893 pacientů) a poté sledováni v průměru po dobu 2,3 roku. Průměrný věk zařazených pacientů činil 73,9 roku. Výsledky demonstrovaly, že během ročního sledování byl apixaban spojen s vyšším výskytem ischemických CMP nebo SE (4,8 %), než tomu bylo u dabigatranu (3,3 %), rivaroxabanu (3,5 %) a warfarinu (3,7 %). Nicméně pokud byly výsledky srovnání warfarinu s NOAK zhodnoceny s využitím inverzní pravděpodobnosti, byl patrný relativní nárůst ischemických CMP i systémových embolizací při užití apixabanu o 19 %, zatímco u rivaroxabanu i u dabigatranu byla patrná RRR CMP či SE 11 %. Výsledky však nebyly statisticky významné. Z analýzy bezpečnostního profilu všech zahrnutých léčiv bylo zřejmé, že četnost krvácení je ve skupině pacientů léčených dabigatranem statisticky významně nižší, než je tomu u skupiny pacientů léčených warfarinem. Numericky obdobná data byla vysledována i v kohortě pacientů léčených rivaroxabanem či apixabanem, avšak nejednalo se o statisticky významné změny [26].

5. Máme specifické antidotum NOAK? Kdy jej lze využít?

V létě roku 2017 byla Pollackem et al. v NEJM (New England Journal of Medicine) publikována práce zkoumající bezpečnost a účinnost idarucizumabu jakožto monoklonální protilátky určené k neutralizaci antikoagulačního účinku dabigatranu. Studie byla designována jako multicentrická prospektivní, v níž se autoři zabývali otázkou, zda 5 g intravenózně podaného idarucizumabu dokáže neutralizovat antikoagulační účinek dabigatranu u 2 skupin pacientů, a sice ve skupině A – u pacientů s nekontrolovaným krvácením – a ve skupině B – u pacientů s nutností urgentního chirurgického výkonu, který snese maximálně 8hodinový odklad a vyžaduje normální koagulační parametry. Primárním endpointem této práce byla maximální procentuálně vyjádřená neutralizace antikoagulačního účinku dabigatranu, a to během následujících 4 hodin po podání idarucizumabu. Měřenými a hodnocenými parametry antikoagulačního účinku byly ekarinový koagulační čas (ECT) a dTT. Sekundární endpoint pak zahrnoval klinické výstupy – obnovení hemostázy a bezpečnostní parametry ve smyslu krvácivých či trombotických komplikací, nežádoucích účinků a eventuální posouzení mortalitních dat objevivších se do 90. dne od podání idarucizumabu. Periprocedurální hemostáza po podání idarucizumabu byla klasifikována jako normální, lehce, středně nebo těžce abnormální. Celkem bylo do studie zavzato 503 pacientů, z toho 301 ve skupině A a 202 ve skupině B. Medián maximální procentuálně vyjádřené neutralizace účinku dabigatranu byl 100 %. Skupina A zahrnovala pacienty s krvácením do gastrointestinálního traktu (45,5 %), dále pacienty s intrakraniálními hemoragiemi (32,6 %) a traumaty (25,9 %), přičemž medián doby, během níž došlo k zástavě krvácení, byl 2,5 hodiny. Ve skupině B byla doba od podání k zahájení plánovaného výkonu s mediánem 1,6 hodiny. Periprocedurální hemostáza byla u 93,4 % pacientů hodnocena jako normální, u 5,1 % lehce abnormální a u 1,5 % středně abnormální. Stran sekundárního endpointu, tedy klinických výstupů, bylo zjištěno, že 90. den od podání idarucizumabu se objevily trombotické komplikace u 6,3 % pacientů ve skupině A, respektive u 7,4 % ve skupině B. Mortalita byla v obou skupinách srovnatelná, 18,8 %, resp. 18,9 %. Po celou dobu sledování nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Je tedy zřejmé, že idarucizumab podávaný v emergentních situacích vede k rychlé, trvalé a bezpečné neutralizaci antikoagulačního účinku podaného dabigatranu [27].

Idarucizumab má schválenou indikaci podání v případě nutnosti neutralizace antikoagulačního účinku dabigatranu u pacientů se závažným či život ohrožujícím krvácením [28].

Specifické ani univerzální antidotum „xabanů“, které bychom podobně jako idarucizumab mohli podat u pacientů v emergentních situacích (krvácení, nutnost urgentního výkonu vyžadujícího normální koagulační parametry, …), není dosud k dispozici, avšak je již ve vývoji.

6. Jak postupovat, když pacient léčený NOAK krvácí?

Na tomto místě je záhodno uvést, jak postupoval dle doporučení České společnosti pro trombózu a hemostázu u pacientů s krvácivými komplikacemi při léčbě NOAK. Pro názornost je postup uveden v následujícím diagramu (obr. 4).

Obr. 4 – Postup při krvácení u pacienta s NOAK, upraveno dle [8]; PCC – koncentrát protrombinového komplexu, rFVIIa – rekombinantní aktivovaný faktor VII

7. Závěr

Závěrem lze tedy shrnout, že NOAK jsou bezesporu důležitými hráči v oblasti antikoagulační léčby, které s sebou na jednu stranu přináší řadu výhod oproti konvenčnímu warfarinu, jako například uniformní podávání bez nutnosti pravidelných kontrol koagulačních parametrů, či odbourávají nutnost dietních opatření, ale jejich zavedení do běžné klinické praxe přineslo nové otázky typu možnosti spolehlivé monitorace jejich účinku, dostupnosti specifických antidot a další, jimiž je třeba se do budoucna zabývat. Doufejme, že bude platit ono známé „per aspera ad astra“.

---