#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Patofyziologie vzniku BPH – vývoj hypotéz a teorií, současnost a perspektivy


Authors: M. Fedorko
Published in: Urol List 2013; 11(2): 6-11

Overview

Benigní hyperplazie prostaty je onemocnění charakterizované zbytněním prostaty, které je doprovázeno příznaky dolních močových cest. Etiopatogeneze tohoto onemocnění je pochopena pouze částečně, jevšak jasné, že při jeho vzniku a progresi se uplatňují různé mechanizmy, které jsou v článku přehledně popsány. Patofyziologie benigní hyperplazie prostaty je komplexní. Úspěšná léčba pacientů si vyžaduje znalost nejen vlivu prostaty, ale i dalších faktorů na příznaky dolních močových cest.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty, etiologie, patofyziologie

Úvod

Pod pojmem histologická benigní hyperplazie prostaty (BPH) rozumíme zmnožení stromálních a epiteliálních buněk prostaty. Klinická BPH představuje klinickou manifestaci zvětšené prostaty a zahrnuje příznaky dolních močových cest (LUTS), subvezikální obstrukci, neúplné vyprazdňování močového měchýře, akutní a chronickou močovou retenci, infekci močových cest, urosepsi, konkrementy v močovém měchýři a hematurii [1]. Histologická BPH nebyla v autoptických studiích pozorována před 30. rokem života, v šesté dekádě však postihuje již polovinu mužů a v deváté dekádě dokonce 90 % [2]. Zvýšení počtu buněk prostaty může být způsobeno buď proliferací, nebo jejich akumulací při narušení procesu programované buněčné smrti. Přesný mechanizmus procesu hyper­plazie však zůstává nadále nejasný [3].

Etiologie

Specifický faktor odpovědný za vznik BPH není známý. V etiologii procesu hyperplazie se uplatňují věk, androgeny, estrogeny, stromální-epiteliální interakce, růstové faktory či neurotransmitery, a to samostatně nebo v kombinaci [3], mezi dalšími možnými příčinami je uváděn i metabolický syndrom, chronický zánět, polymorfizmus androgenového receptoru nebo i vliv stravy, životního stylu a fyzické aktivity [4].

Věkem podmíněné změny v prostatě

Věk je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro vznik BPH a výskyt LUTS [5]. U pacien­tů bez karcinomu prostaty dochází dle MRI měření každým rokem ke zvětšení objemu prostaty o 0,6 ml, resp. 2,5 % [6]. U stárnoucích mužů dochází k významné tkáňové remodelaci prostaty, zejména tranzitor­ní zóny (TZ). Zvýšení objemu prostaty způsobují změny v signálních dráhách růstových faktorů a stromální-epiteliální interakce (viz dále). Kromě změn v intracelulárním metabolizmu, které jsou nejvíce patrné v bazálních buňkách, dochází k formaci corpora amylacea a prostatolitiázy. Následná porušená sekrece luminálních buněk způsobuje obstrukci duktů [7]. Zvětšení počtu buněk prostaty je následkem buď jejich zvýšené proliferace, nebo narušené buněčné smrti. Apoptotický index sekrečních a bazálních epiteliálních buněk je v normální prostatě ve srovnání s BPH vyšší, naopak, index proliferace určitých populací buněk v hyperplastické prostatě je signifikantně zvýšený [8].

Androgeny

I když androgeny nezpůsobují BPH, přítomnost testikulárních androgenů během vývoje prostaty, v pubertě a v dospělém věku je k vývoji BPH nutná [9]. U vykastrovaných jedinců před pubertou nebo u pacientů s genetickými poruchami narušujícími produkci nebo účinek androgenů se BPH nevyvine. Testosteron proniká do epiteliál­ních i stromálních buněk prostaty. Může se vázat přímo na androgenní receptor, většina je však ve stromatu konvertována na dihydrotestosteron (DHT) enzymem ­5 alfa-reduktáza. DHT působí jednak autokrinně na stromální buňky, jednak parakrinně na buňky epiteliální. Navíc se uplatňuje i skutečné endokrinní působení DHT produkovaného primárně v játrech a kůži. Malá část DHT vzniká v bazálních epiteliálních buňkách (obr. 1).

Image 1. Působení androgenů na buňky prostaty [3].
Působení androgenů na buňky prostaty [3].

V experimentálních modelech stimulují androgeny buněčnou proliferaci, BPH u mužů však nejeví známky aktivního proliferativního procesu; ten se zřejmě vyskytuje v časné fázi BPH, v případě vyvinutého onemocnění je množství buněčných replikací stabilní nebo se snižuje. Kromě ovlivnění normální proliferace a diferenciace buněk prostaty inhibují androgeny aktivně buněčnou smrt [10]. Vzhledem ke snižujícímu se počtu diferencovaných epiteliálních buněk se sekreční aktivitou je možným vysvětlením věkem indukovaná blokáda v procesu maturace prostatických buněk. Tím pádem lze na BPH nahlížet jako na nemoc kmenových buněk, kdy se buňky v klidovém stadiu začnou dělit a dochází k jejich proliferaci a maturaci [11]. Pro normální vývoj prostaty a její sekreční funkci jsou androgeny nezbytné, nebylo však prokázáno, že by testosteron nebo dihydrotestosteron (DHT) byly mitogeny růstu prostaty u starších mužů [12]. Hladina intraprostatického DHT u BPH je stejná jako v normální žláze. Ze dvou známých typů 5 alfa-reduktázy je pro normální vývoj prostaty a současně hyperplastický růst později v průběhu života klíčový typ 2, lokalizovaný v prostatickém stromatu [3].

Estrogeny

Zvýšená stimulace prostaty estrogeny může vést k reaktivaci růstu prostaty [13]. Byly pozorovány aberace epiteliál­ního růstu i stimulace proliferace stromálních buněk na podkladě up-regulace estrogenového receptoru alfa, která je spojená s ­up-regulací fibroblastového růstového faktoru a dalších růstových faktorů [14]. Na rozdíl od zvířecích modelů a in vitro pozorování zatím není role estrogenů v patogenezi BPH in vivo dostatečně prozkoumaná.

Stromální-epiteliální interakce

Mezi stromálními a epiteliálními buňkami prostaty existuje parakrinní komunikace. Exkreční proteiny stromálních buněk jsou schopny regulovat diferenciaci epiteliálních buněk, za normálních okolností inhibuje stromální komponenta buněčnou proliferaci [11]. Narušení stromální komponenty tedy může vést ke zvýšené proliferaci epiteliálních buněk. Autokrinními mechanizmy může toto narušení způsobit i proliferaci buněk stromálních.

Růstové faktory

Interakce mezi růstovými faktory a steroidními hormony mohou narušit rovnováhu mezi proliferací a apoptózou buněk prostaty a vést k BPH. Předpokládá se vliv stimulačních faktorů (FGF-1, FGF-2, FGF-7, ­FGF-17, VEGF, IGF), jejichž efekt může být potencován dihydrotestosteronem. TGF-β je potentním mitogenem mezenchymálních buněk, na druhou stranu inhibuje proliferaci epiteliálních buněk. Může se uplatnit jak jeho up-regulace, která způsobuje expanzi stromální komponenty, nebo down-regulace, která zruší inhibiční vliv na buňky epiteliální [15].

Metabolický syndrom

Metabolický syndrom zahrnuje obezitu, hypertenzi, vysokou hladinu triglyceridů, nízkou hladinu HDL cholesterolu a diabetes mellitus 2. typu (DM2). Je diagnostikován, pokud jsou splněny tři z pěti diagnostických kritérií [16] uvedených v tab. 1.

Table 1. Diagnostická kritéria metabolického syndromu podle Adult Treatment Panel III [16].
Diagnostická kritéria metabolického syndromu podle Adult Treatment Panel III [16].

Ve švédské studii s 250 pacienty s BPH byla prokázána vyšší prevalence DM2 a hyper­tenze u pacientů s rychle rostoucí BPH než u pacientů s pomalu rostoucí BPH [17]. Navíc roční růst BPH koreloval pozitivně s diastolickým tlakem, BMI, hladinou inzulinu nalačno a negativně s hladinou HDL cholesterolu. Autoři považují BPH za součást meta­bolického syndromu a předpokládají kauzální vztah mezi hyperinzulinemií a vznikem BPH. Novější práce potvrzují, že pacienti s BPH a metabolickým syndromem mají vyšší hmotnost, BMI, glykemii, hladinu triglyceridů a PSA, ale nižní hladinu HDL cholesterolu než pacienti s BPH bez metabolického syndromu [18]. Medián ročního růstu prostaty a medián růstu TZ byly signifikantně vyšší ve skupině pacientů s metabolickým syndromem. Pozornost je věnována i vztahu mezi BPH a DM2. Pacienti s cukrovkou mají horší klinické příznaky BPH, což je dáno tím, že obě nemoci způsobují podobné příznaky – jsou spojeny s LUTS, snížením maximálního průtoku moči a zvýšením postmikčního rezidua [19]. Přesný mechanizmus tohoto vztahu není jasný, možným vysvětlením je vaskulární poškození indukované diabetem. Arteriální hypertenze se vyskytuje u 25 % pacientů s BPH [20]. Tito muži jsou i častěji léčeni kvůli BPH než zdraví jedinci. Vysvětlením je zvýšená aktivita sympatikového nervového systému, který reguluje jak arteriální tonus, tak fyziologii mikce [21], možné je i zpomalení apoptotického procesu vlivem sympatiku.

Chronický zánět

BPH je často spojena s chronickým zánětem prostaty, který je považován za stimulátor fibromuskulárního růstu při BPH. Zánětlivý infiltrát lze prokázat ve většině preparátů [22]. Za normálních okolností se v prostatě vyskytuje malé množství T a B lymfocytů, makrofágů a mastocytů. Ve tkáni BPH se vyskytuje infiltrace koloniemi T a B lymfocyty a makrofágů. Přesný spouštěcí mechanizmus zánětlivé reakce není definován, zánět však může způsobovat poškození tkáně a cytokiny produkované zánětlivými buňkami mohou fungovat jako lokální růstové faktory a faktory angioneogeneze, analogicky procesu hojení [7]. Spouštěčem prostatického růstu může být i lokální hypoxie na podkladě zvýšených kyslíkových nároků proliferujících zánětlivých buněk. Sekrece VEGF, FGF-7, ­TGF-β, FGF-2 a IL-8 je in vitro při hypoxii vyšší než při normoxii. Zvýšený oxidativní stres je možno pozorovat v prostatickém sekretu pacientů s chronickou prostatitidou [23].

Genetické a familiární faktory

Výsledky několika studií podporují hypotézu familiární formy BPH a genetických vlivů na patogenezi. V retrospektivní analýze pacientů operovaných pro BPH byl signifikantně vyšší počet operovaných pacientů z rodin, kde se v první linii vyskytovala BPH [24]. Podle autorů až 50 % mužů podstupujících operaci před 60. rokem života a přibližně 9 % podstupujících operaci po 60. roce může mít dědičnou formu BPH. Předpokládá se autozomálně dominantní dědičnost. Familiární BPH je spojena s větším objemem prostaty.

Patofyziologie BPH/LUTS

BPH vzniká v periuretrální tranzitorní zóně prostaty, jak bylo popsáno McNealem [25] (obr. 2). V některých případech dochází predominantně ke zvětšení periuretrálních žlázek v oblasti hrdla močového měchýře, což je popisováno jako „střední lalok“.

Image 2. Tranzitorní zóna prostaty [3].
Tranzitorní zóna prostaty [3].

BPH je charakterizována zvýšením počtu buněk, nikoli jejich zvětšením – jedná se tedy o hyperplazii, nikoli hypertrofii. Poměr mezi stromální a epiteliální komponentou může být různý, menší žlázy obsahují predominantně fibromuskulární stroma, ve velkých žlázách je vyšší zastoupení epiteliální komponenty. Kromě těchto dvou komponent tvoří signifikantní část objemu hladká svalovina [26]. V patofyzio­logii BPH se uplatňují v rámci prostaty jak pasivní, tak aktivní síly. Pasivní (statickou) složku tkáně, která je nezávislá na kontrakci hladké svaloviny, reprezentují stromální a epiteliální buňky, ale hlavně extracelulární matrix. Aktivní složku představuje hladká svalovina, jejíž adrenergní stimulace vede k dynamickému zvýšení uretrální rezistence. Blokáda této stimulace však nemění pasivní tenzi prostaty.

Tak jak se vyvíjely poznatky o etio­logii a patogenezi BPH, měnil se i pohled na patofyziologické souvislosti. Prevalence histo­logické, makroskopické a klinické BPH koreluje se zvyšujícím se věkem, což vedlo k předpokladu jejich vzájemné příčinné souvislosti a vzniku hypotézy, podle které je zvětšená prostata na mechanickém principu příčinou LUTS u stárnoucí mužské populace [11]. V dalších studiích byl prokázán efekt alfa-blokátorů a léků působících na bázi androgenní suprese na zlepšení LUTS, v případě alfa-blokátorů na podkladě relaxace hladké svaloviny prostaty [27], v případě hormonální léčby zmenšením objemu prostaty [28]. Vznikla tak hypotéza jak statické, tak dynamické složky subvezikální obstrukce spojené s BPH [29] (obr. 3).

Image 3. Předpokládaná patofyziologie BPH [29].
Předpokládaná patofyziologie BPH [29].

Tato představa se však ukázala jako velmi zjednodušená a v dnešní době je jasné, že signifikantní část LUTS je způsobena dysfunkcí detruzoru (věkem podmíněnou, neurogenní nebo na podkladě primárních onemocnění močového měchýře) a dalšími stavy, jako jsou polyurie, poruchy spánku a různá systémová onemocnění, která nemají přímý vztah k prostatě a močovému měchýři [3]. Patofyziologii BPH v tomto pojetí znázorňuje obr. 4.

Image 4. Patofyziologie BPH zahrnující komplexní interakci mezi uretrální obstrukcí, detruzorovou funkcí a produkcí moči [3].
Patofyziologie BPH zahrnující komplexní interakci mezi uretrální obstrukcí, detruzorovou funkcí a produkcí moči [3].

Potvrzení nebo vyloučení kauzálního vztahu mezi zbytněním prostaty, subvezikální obstrukcí a LUTS je předpokladem úspěšné léčby BPH. Všechny sekundární změny benigního zvětšení prostaty (tak jako jiných příčin subvezikální obstrukce) se predominantně týkají močového měchýře [30]. Obstrukce (potvrzení které je možné pouze urodynamickým měřením) na podkladě zvýšené uretrální rezistence vede ke zvýšení detruzorového tlaku s cílem kompenzace zhoršeného průtoku moči. Zvýšená činnost detruzoru vede k jeho hypertrofii, kterou lze sonograficky demonstrovat jako zesílení stěny močového měchýře. Progresivní obstrukce vede k vyčerpání kompenzačních mechanizmů, zhoršení průtoku moči a neúplnému vyprazdňování (postmikční reziduum). Navíc se objevují morfologické známky dekompenzace, jako je trabekulizace nebo vznik pseudodivertiklů. Další komplikace se objevují jako následek reziduální moči (formace konkrementů, infekce močových cest). Změny v morfologii a funkci močového měchýře při progresivní subvezikální obstrukci znázorňuje obr. 5. Snížená compliance močového měchýře a instabilita detruzoru se projevuje příznaky porušené jímací schopnosti močového měchýře, snížení kontraktility detruzoru příznaky porušené vyprazdňovací schopnosti močového měchýře.

Image 5. Následky subvezikální obstrukce (BOO) na morfologii a funkci močového měchýře [30].
Následky subvezikální obstrukce (BOO) na morfologii a funkci močového měchýře [30].

Vztah mezi LUTS a erektilní dysfunkcí

Mnoho pacientů s příznaky dolních močových cest mají zároveň i erektilní dysfunkci (ED), což vedlo k teorii společné pato­fyziologie. Nejnovější poznatky tento vztah potvrdily a umožnily identifikovat několik společných patogenetických mechanizmů LUTS a ED [31]. Za hlavní společný mechanizmus je považována dráha NO-cGMP (oxid dusnatý – cyklický guanosin monofosfát). NO je uvolňován neuronální a endo­teliální NO syntázou (nNOS, eNOS), která se nachází v urotelu, hladké svalovině, prostatickém stromatu, krevních cévách, nervových zakončeních v močovém měchýři a v hrdle močového měchýře. Aktivace guanylát cyklázy s produkcí cGMP vede k poklesu intracelulárního kalcia a relaxaci hladké svaloviny. Snížení aktivity dráhy NO-cGMP vede naopak k nedostatečné relaxaci hladké svaloviny, a tím ke zhoršení LUTS. Společný patofyziologický mechanizmus LUTS a ED vysvětluje pozitivní účinek inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 používaných v léčbě ED na LUTS [32].

Dalším mechanizmem, který může narušovat relaxaci hladké svaloviny, je zvýšená aktivita Rho-kinázy a endothelinu. Rho--kináza moduluje aktivitu myosinfosfatázy a je alternativní cestou relaxace a kontrakce hladké svaloviny. Při zvýšené aktivitě Rho-kinázy dochází ke zvýšení senzitivity na kalciové ionty v hladké svalovině prostaty, detruzoru (LUTS), tkáni kavernózních těles (ED) a také tepen (arte­riální hypertenze). Na ně pak působí (kromě noradrenalinu) také např. endotelin-1, angiotenzin II a další vazokonstrikční faktory, což má za následek výše uvedená onemocnění. Zvýšená aktivita Rho-kinázy byla prokázána u pacientů s ED a s hyperaktivním močovým měchýřem [33].

V přímé kauzální souvislosti s LUTS a ED je i autonomní hyperaktivita, která vede ke zvýšené aktivitě sympatiku. Kavernózní tělesa, prostata a detruzor vykazují vysokou koncentraci alfa 1-adrenergních receptorů a jejich zvýšená stimulace vede k ED a hyperaktivitě močového měchýře [34].

Posledním významným patofyziologickým mechanizmem způsobujícím ED a LUTS je ateroskleróza pánevních tepen. Tento mechanizmus je úzce propojen s výše uvedenými faktory – arteriální insuficience vede k ischemii penisu a močového měchýře s následnou dysfunkcí endo­telu a sníženou produkcí NOS, současně způsobuje aktivaci Rho-kinázy a vede i k autonomní hyperaktivitě [35].

Závěr

Etiologie a patofyziologie BPH není spolehlivě vysvětlena. Vznik histologické BPH je podmíněn věkem a přítomností andro­genů, které však samy o sobě BPH nezpůsobují. Hyperplastický proces je výsledkem nerovnováhy mezi proliferací a apoptózou buněk prostaty. I když se BPH považuje za stromální onemocnění, není jasné, zda spouštěcí mechanizmus BPH probíhá ve stromální nebo epiteliální komponentě (nebo v obou). Stimulace a inhibice stromálního a epiteliálního růstu je primárně ovlivněna parakrinním a autokrinním působením růstových faktorů. Zánět může hrát roli v patogenezi BPH působením cytokinů uvolňovaných ze zánětlivých buněk. BPH může být dědičným onemocněním, podezření na familiární formu je hlavně u mladších pacientů s velkým objemem prostaty a nutností chirurgické léčby. Novější studie prokazují vztah mezi metabolickým syndromem a BPH. Nejčastější klinickou manifestací BPH jsou LUTS – ty však mohou být ovlivněny řadou dalších faktorů a nemocí a ve stárnoucí mužské populaci lze pouze část z nich připisovat zbytnění prostaty a subvezikální obstrukci.

MUDr. Michal Fedorko, FEBU

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00

Brno

michal.fedorko@fnbrno.cz


Sources

1. Jepsen JV, Bruskewitz RC. Clinical manifestation and indications for treatment. In: Lepor H. Prostatic Diseases. Philadelphia: WB Saunders 2000: 123–142.

2. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984; 132(3): 474–479.

3. Roehrborn CG et al. Benign Prostatic Hyperplasia: Etiology, Pathophysiology, Epidemiology and Natural History. Campbell-Walsh Urology, 10th edition. Philadelphia: Saunders 2012: 2570–2610.

4. Tag KY, Cho HJ. Benign Prostatic Hyperplasia: from bench to clonic. Korean J Urol 2012; 53(3): 139–148.

5. Untergasser G, Madersbacher S, Berger P. Benign prostatic hyperplasia: age-related tissue-remodeling. Exp Gerontol 2005; 40(3): 121–128.

6. Loeb S, Kettermann A, Carter HB et al. Prostate volume changes over time: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Urol 2009; 182(4): 1458–1462.

7. Briganti A, Capitano U, Suardi N et al. Benign Prostatic hyperplasia and its aetiologies. Eur Urol 2009; 8 (Suppl): 865–871.

8. Kyprianou N, Tu H, Jacobs SC. Apoptotic versus proliferative activities in human benign prostatic hyperplasia. Hum Pathol 1996; 27(7): 668–675.

9. McConnell JD, 1995. Prostatic growth: new insights into hormonal regulation. Br J Urol 1995; 76 (Suppl 1): 5–10.

10. Isaacs JT. Antagonistic effect of androgen on prostatic cell death. Prostate 1984; 5(5): 545–557.

11. Isaacs JT, Coffey DS. Etiology and disease process of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1987; 2 (Suppl): 33–50.

12. McKeehan WL, Adams PS, Rozset MP. Direct mito­genic effects of insulin, epidermal growth factor, gluco­corticoid, cholera toxin, unknown pituitary factors and possibly prolactin, but not androgen, on normal rat prostate epithelial cells in serum-free, primary cell culture. Cancer Res 1984; 44(5): 1998–2010.

13. Thomas JA, Keenan EJ. Effects of estrogens on the prostate. J Androl 1994; 15(2): 97–99.

14. Smith P, Rhodes NP, Ke Y et al. Upregulation of estrogen and androgen receptors modulate expression of FGF-2 and FGF-7 in human, cultured, prostate stromal cells exposed to high concentrations of estradiol. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002; 5(2): 105–110.

15. Lee KL, Peehl DM. Molecular and cellular pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004; 172(5 Pt 1): 1784–1791.

16. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI et al. Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004; 109: 433–438.

17. Hammarsten J, Högstedt B, Holthuis N et al. Components of the metabolit syndrome – risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancor Prostatic Dis 1998; 1(3): 157–162.

18. Ozden C, Ozdal OL, Urgancioglu G et al. The cor­relation between metabolit syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2007; 51(1): 199–203.

19. Boon TA, Van Venrooij GE, Eckhardt MD. Effect of diabetes mellitus on lower urinary tract ­symptoms and dysfunction in patients with benign prostatic hyperplasia. Curr Urol Rep 2001; 2(4): 297–301.

20. Nandeesha H. Benign prostatic hyperplasia: dietary and metabolit risk factors. Int Urol Nephrol 2008; 40(3): 649–656.

21. McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symtoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174(4 Pt 1): 1327–1433.

22. Kohnen PW, Drach GW. Patterns of inflamma­tion in prostatic hyperplasia: a histologic and bacterio­logic study. J Urol 1979; 121: 755–760.

23. Potts JM, Pasqualotto FF. Seminal oxidative stress in patients with chronic prostatitis. Andrologia 2003; 35: 304–308.

24. Sanda MG, Beaty TH et al. Genetic susceptibility of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1994; 152(1): 115–119.

25. McNeal JE. Origin and evolution of benign prostatic enlargement. Invest Urol 1978; 15(4): 340–345.

26. Shapiro E, Becich MJ, Hartanto V et al. The relative proportion of stromal and epithelial hyperplasia is related to the development of symptomatic benign prostate hyperplasia. J Urol 1992; 147(5): 1293–1297.

27. Gup DI, Shapiro E, Baumann M et al. Contractile properties of human prostate adenomas and the development of infravesical obstruction. Prostate 1989; 15(2): 105–114.

28. Peters CA, Walsh PC. The effect of nafarelin acetate, a luteinizing-hormone-releasing hormone agonist, on benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1987; 317(10): 599–604.

29. Lepor H. Pathophysiology, epidemiology, and natural history of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2004; 6 (Suppl 9): S3–S10.

30. Maruschke M, Protzel Ch, Hakenberg O. How to make a diagnosis of benign prostatic disease. Eur Urol 2009; 8 (6 Suppl): 490–495.

31. Elterman DS, Chughtai B, Lee RK et al. Update on phosphodiesterase type 5 inhibitors for the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Rev Urol 2012; ­14(3–4): 79–86.

32. Vyhnánková V, Pacík D. Tadalafil v léčbě LUTS/BPH a ED. Urol List 2013; 11(1): 11–14.

33. Morelli A, Chavalmane AK, Filippi S et al. Atorvastatin ameliorates sildenafil-induced penile erections in experimental diabetes by inhibiting diabetes-induced RhoA/Rho-kinase signaling hyperactivation. J Sex Med 2009; 6(1): 91–106.

34. Yassin A, Saad F, Hoesl CE et al. Alpha-adrenoceptors are a common denominator in the pathophysiology of erectile function and BPH/LUTS-implications for clinical practice. Andrologia 2006; 38(1): 1–12.

35. Tarcan T, Azadzoi KM, Siroky MB et al. Age-related erectile and voiding dysfunction: the role of arterial insufficiency. Br J Urol 1998; 82 (Suppl 1): 26–33.

Labels
Paediatric urologist Urology
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#