Vedlejší účinky hormonální substituční léčby testosteronem

Mnoho příznaků stárnutí, jako jsou sexuální dysfunkce, viscerální obezita nebo snížení kostní a svalové síly, mohou být způsobeny hypogonadizmem. Korekce nízkých hodnot cirkulujících androgenů může zlepšovat projevy stárnutí. Prozatím nemáme důkazy o dlouhodobé bezpečnosti hormonální substituční terapie testosteronem na mužské tělo. Naopak víme, že testosteron má zásadní vliv na vývoj karcinomu prostaty. Cílem přehledového článku je shrnutí vedlejších účinků hormonální substituční léčby testosteronem u mužů léčených pro testosteronovou deficienci.

Klíčová slova:
hormonální substituční léčba - testosteron- muž- vedlejší účinek

VEDLEJŠÍ ÚČINKY SUBSTITUČNÍ LÉČBY TESTOSTERONEM

Výskyt vedlejších účinků hormonální substituční léčby testosteronem (HST) (tab. 1) u mladších zdravých hypogonadálních mužů je relativně nízký [1]. Potenciální vedlejší účinky zahrnují erytrocytózu, akné, mastnou pleť a citlivost prsů. Byly také pozorovány gynekomastie, otoky nohou, srdeční nedostatečnost a vyvolání či zhoršení obstrukční spánkové apnoe. Vedlejší účinky HST u mladších mužů účastnících se antikoncepčních studií, ve kterých byly použity suprafyziologické dávky testosteronu, zahrnují především akné, dyslipidemii a výkyvy nálad.

Systematické přehledy randomizovaných studií HST u starších hypogonadálních mužů, mužů se sexuální dysfunkcí, mužů s infekcí HIV a u mužů s přidruže­nými nemocemi prokázaly, že podávání testosteronu je spojeno s nárůstem hemoglobinu, hematokritu, hodnot prostatic­kého specifického antigenu (PSA) a poklesem hladin HDL cholesterolu [2]. Tyto účinky byly nejzřetelnější u studií zahrnující starší muže užívající intramuskulární testosteronové preparáty, zřejmě díky obvykle vyšší dávce testosteronu při po­užití esterů testosteronu ve srovnání s transdermálními gely či náplastmi. Data sloužící jako průkazný materiál obsažený v metaanalýzách měla obvykle nízkou kvalitu z důvodů malého rozsahu většiny studií, velkých ztrát dat během sledování, nekonzistentních výsledků mezi studiemi a nekompletní evidence vedlejších účinků.

U mužů léčených testosteronem byla pravděpodobnost hematokritu > 50 % čtyřikrát vyšší než u mužů, kteří užívali placebo [3]. Zvýšení hematokritu představuje nejčastější vedlejší účinek spojený s HST [3]. HST zvyšuje počet červených krvinek přímo úměrně dávce [4]; zvýšení hematokritu během užívání testosteronu je vyšší u starších mužů než u mužů mlad­ších [5]. Erytrocytóza je také nejčastějším vedlejším účinkem spojeným s touto léčbou ve zveřejněných studiích o HST u mužů středního a staršího věku. I když se tvrdilo, že testosteron stimuluje tvorbu erytrocytů svými účinky na erytropoetin a proliferaci kmenových buněk, novější data ukazují, že testosteron zvyšuje počet červených krvinek inhibicí hepcidinu, a tím reguluje dostupnost železa pro erytro­poézu [4]. HST nepoužíváme u mužů se základním hematokritem 50 % či vyšším bez odpovídajícího vyšetření a léčby erytro­cytózy. HST přerušíme, pokud hematokrit vzroste nad 54 %, až do doby, než hematokrit poklesne na bezpečnou úroveň (nižší než 50 %); v tuto dobu lze HST obnovit s nižším dávkováním [1].

Mechanizmy, které by se mohly podílet na vyšším výskytu kardiovaskulárních vedlejších účinků u mužů s HST, nebyly dokonale objasněny. Z důvodu jejich různorodosti je obtížné vysvětlit všechny tyto účinky jediným společně působícím mechanizmem. Podávání testosteronu může vyvolat zadržování solí a vody a to vede u některých pacientů k otokům a zhor­šení srdeční nedostatečnosti. Jelikož se v klinických studiích objevují rozdíly v kardiovaskulárních událostech u mužů s HST oproti skupině s placebem brzy po randomizaci, zdá se málo pravdě­podobné, že by se na těchto událostech podílely změny plazmatických lipidů či hematokritu. Ke kardiovaskulárním projevům mohou přispět zánětlivé či koagulační změny vyvolané samotným testo­steronem či estradiolem vzniklým jeho periferní aromatizací.

Testosteron může vyvolat spánkovou apnoe nebo již existující spánkovou apnoe zhoršit prostřednictvím svých neuromus­kulárních účinků na horní cesty dýchací, a proto HST nepoužíváme u mužů se závažnou obstrukční spánkovou apnoe bez řádného vyšetření a léčby spánkové apnoe [6].

Vedlejší účinky mohou být specifické pro určité formy podání léčiva a typ léčiva (tab. 2). Kolísající hladiny testosteronu při podávání esterů testosteronu jsou často spojeny se stavy „vrcholu“ a „dna“ pacientovy nálady a energie. Toto kolísání lze minimalizovat podáváním nižších dávek esterů testosteronu v kratších intervalech. Podávání 100 mg testosteron-enantátu jednou týdně je spojeno s nižším kolísáním hladin testosteronu než režim 200 mg testosteron-enantátu každé dva týdny. Akutní záchvaty kašle jsou pozoro­vány zřídka po intramuskulárním podávání testosteron-undekanoátu a ještě méně často po testosteron-enantátu a cypio­nátu. Mechanizmus vzniku kašle po intramuskulárních injekcích esterů testo­steronu není znám, avšak přisuzuje se embolizaci olejem. Hepatotoxicita se většinou uvádí u perorálních 17-alfa-alkylovaných androgenů a není pozorována u injekčních esterů testosteronu a transdermálně aplikovaného testosteronu. Použití testosteronových gelů je spojeno s rizikem přenosu testosteronu na jinou osobu, pokud je v těsném kontaktu s pacientem. Testosteronové náplasti mohou způsobit kožní podráždění, včetně zarudnutí, pálení a tvorby puchýřků v místě aplikace náplasti. Při bukálním podávání HST bylo pozorováno podráždění dásní a pachuť v ústech.

V metaanalýze randomizovaných studií byl u mužů středního a staršího věku kombinovaný výskyt vedlejších účinků na prostatu výrazně vyšší u pacientů s HST oproti kontrolní skupině s placebem. Diagnóza karcinomu prostaty, elevace PSA > 4 ng/ml a počet biopsií prostaty byl vyšší ve skupině s HST než ve skupině s pla­cebem, i když rozdíly mezi jednotlivými skupinami nebyly statisticky významné [3].

Jelikož biopsie prostaty nejčastěji provádíme pro elevaci PSA a ke zvýšení PSA dochází s větší pravděpodobností u mužů s HST, je u těchto mužů vyšší riziko provedení biopsie prostaty, a tudíž i vyšší pravděpodobnost záchytu subklinického karcinomu prostaty. K minimalizaci rizika nadbytečné biopsie prostaty je nezbytný standardizovaný monitorovací protokol. Nejsložitějším problémem při sledování hypogonadálních mužů s HST jsou kritéria pro provedení biopsie prostaty. Ze syste­matického přehledu vyplývá, že průměrné zvýšení PSA po zahájení HST u mladších hypogonadálních mužů je 0,3 ng/ml a u starších mužů s nízkými hladinami testosteronu či jeho hladinami na hranici normálních hodnot je to 0,44 ng/ml [7]. Zvýšení hladin PSA po podání testosteronu hypogonadálním mužům je obvykle nižší než 0,5 ng/ml a zvýšení přes 1,0 ng/ml v průběhu 3–6 měsíců HST je neobvyklé [8]. U pacientů, u nichž jsou k dispozici opakovaná měření hodnot PSA pro dobu delší než dva roky, lze k určení mužů s vyšším rizikem karcinomu prostaty použít PSA velocitu [9].

KONTRAINDIKACE SUBSTITUČNÍ LÉČBY TESTOSTERONEM

Testosteron podporuje růst karcinomu prostaty či nádoru prsu [7,10]. Muži s pohmatovým nálezem na prostatě při digitálním vyšetření prostaty a pacienti se zvýšenou sérovou koncentrací PSA musí před plánovanou HST podstoupit urolo­gické vyšetření k vyloučení karcinomu prostaty. HST může zhoršit již existujícíerytrocytózu, neléčenou obstrukční spán­ko­vou apnoe a městnavé srdeční selhání (tab. 3).

Karcinom prostaty je kontraindikací HST. Řada otevřených studií v poslední době používá HST u mužů, kteří podstoupili radikální prostatektomii pro lokalizovaný karcinom prostaty bez rekurence. Na základě těchto údajů lze uvažovat o HST na přísně individuální bázi u mužů, kteří mají dva roky po radikální prosta­tektomii neměřitelné hodnoty PSA. Toto doporučení však nelze opřít o žádná data z randomizovaných studií.

DOPORUČENÍ PRO PRAXI

• Pacienta s HST musíme sledovat pomocí standardizovaného monitoro­va­cího plánu, abychom zjistili, zda je léčba účinná, co se týče zlepšení symptomů testosteronové deficience, a abychom usnadnili včasnou detekci vedlejších účinků HST.
• HST je kontraindikovaná u mužů s karcinomem prostaty či karcinomem prsu, hematokritem vyšším než 50 %, neléčenou závažnou obstrukční spánkovou apnoe, nekontrolovaným selháním srdce či závažnými symptomy dolních močových cest.
• HST musí být doprovázena standardizovaným monitorovacím plánem, který zahrnuje měření hladin testosteronu, PSA, hematokritu a celkové vyšetření zdravotního stavu v pravidelných interva­lech v souladu s doporučeními Evropské urologické společnosti a Evrop­ské endokrinologické společnosti.
• V současné době nejsou dostatečně známy dlouhodobé přínosy HST pro celkový zdravotní stav mužů a ani její dlouhodobá rizika. Neexistují dosta­tečné důkazy pro podporu obecného doporučování HST starším mužům s nízkými hladinami testosteronu. U ně­kterých starších mužů s opakovaně prokázanými nízkými hladinami testo­steronu a závažnými symptomy testo­steronové deficience můžeme uvažovat o HST na individuální bázi po zevrubné diskuzi jejího přínosu a potenciálních rizik s pacientem. Muži se zvýšeným rizikem karcinomu prostaty a kardiovaskulárních příhod by měli být z těchto úvah vyloučeni.

doc. MUDr. Jiří Heráček, Ph.D., MBA

Urologická klinika3. LF UK v Praze

Ruská 87, 100 00 Praha 10

jiri.heracek@lf3.cuni.cz