Hormonální terapie při léčbě karcinomu prostaty: jak léčit karcinom a neuškodit pacientovi

Hormonální terapie (HT) představuje základní pilíř systémové léčby karcinomu prostaty. Zahrnuje androgenní deprivační terapie (operační kastrace nebo aplikace agonistů LHRH) a aplikaci antiandrogenů. Hormonální terapie je vzhledem k tomu, že navozuje rychlou úlevu symptomů souvisejících s karcinomem prostaty (např. bolestivost nebo obstrukce močových cest), odjakživa považována za paliativní léčbu, která má pouze nevýznamný dopad na délku přežití pacienta. Nejnovější studie však ukazují, že v kombinaci

s ozařováním zevním paprskem nebo radikální prostatektomií zlepšuje HT u mladších pacientů s agresivním onemocněním i délku přežití. Poslední údaje však zároveň demonstrují vyšší riziko vzniku závažných komplikací během hormonální léčby, jako jsou např. metabolický syndrom, diabetes nebo kardiovaskulární příhody. Urologové se tedy musí přizpůsobit novým indikacím HT a zároveň se naučit užívat HT v souladu se současnými trendy.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, hormonální terapie, agonisté LHRH, antiandrogeny, vedlejší účinky

Úvod

Navzdory tomu, že se hormonální terapie (HT) intenzivně užívá již po šedesát let, její indikace se ve své podstatě nijak neliší od přístupu, který ve 40. letech minulého století popsal Charles Huggins. Mezi hlavní změny lze počítat skutečnost, že chirurgická kastrace byla v rámci androgenní deprivační terapie (ADT) nahrazena užívá­ním agonistů hormonů uvolňujících luteini­zační hormon (LHRH) a byly zavedeny periferní antiandrogeny.

Díky zavedení screeningu PSA (prosta­tický specifický antigen) je onemocnění u pacientů často diagnostikováno v asymp­tomatickém stadiu. HT je tedy v současné době pouze výjimečně indi­kována s cílem zmírnit pacientovy symp­tomy. Je stále častěji indikována ihned po diagnostikování onemocnění u všech pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro radikální léčbu nebo chtějí tuto léčbu od­dálit, a to navzdory absenci jednoznač­ných důkazů o tom, že by HT vedla ke zlepšení délky přežití za všech okol­ností. Vzhledem k nejednoznačným dopo­ru­čením a intenzivní komerční kampani se indikace HT mezi urology, radiology a kli­nickými onkology významně liší.

Nejnovější studie potvrzují, že indikace hormonální terapie závisí spíše na profilu urologa (např. kvalifikace a praxe v akade­mic­kých institucích) než na povaze tumoru.

Urologové mimo akademické instituce například indikují HT častěji při léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty, kdy je benefit této léčby nejistý. Tato skutečnost podtrhuje význam postgraduálního vzdě­lávání, jež urologům zprostředkuje přístup k nejnovějším poznatkům a umožní bránit se agresivní kampani propagující LHRH antagonisty a antiandrogeny pomocí ově­řených informací. Autoři tohoto článku hodnotí nejnovější poznatky v této oblasti a odhalují otázky, jež je nutné řešit.

Hormonální terapie

Indikací k použití HT pro léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty (jako monoterapie) je stále méně.

U řady asymptomatických pacientů je HT indikována pro léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty (T1–2 N0 M0) s cílem co nejvíce oddálit radikální léčbu. Kawakami et al při hodnocení záznamů 7 045 mužů s lokalizovaným karcinomem prostaty zjistili, že 14,1 % z nich bylo primárně léčeno pomocí HT [4]. Po uplynutí pěti let bylo 67,3 % pacientů stále léčeno pomocí HT a pouze 13,8 % pacientů podstoupilo ra­dikální léčbu. Skutečnost, že HT při léčbě lokalizovaného onemocnění je nejenom neúčinná, ale paradoxně může zvyšovat mortalitu, je velmi znepokojující. Tento fakt jasně prokázala EPC studie zahrnující 8 113 mužů s nemetastazujícím karcino­mem prostaty (všechny ve stadiu M0), která hodnotila účinnost časné aplikace bicalutamidu (150 mg) [5]. Po střední době sledování 7,4 let byla u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty, u nichž byla indikována okamžitá HT, za­znamenána jasná tendence (poměr rizik HR: 1,16, p = 0,07) zkrácení doby přežití. Tato skutečnost se však nevztahuje pouze na lokalizované onemocnění. Nejnovější studie EORTC ukazuje, že hormonální léčba může být odložena rovněž u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (T1–2 N+ M0 nebo T3–4 Nx M0), kteří ne­jsou vhodnými kandidáty pro radikální léčbu.

Ve studii EORTC 30891 bylo 985 pa­cientů, u nichž nebyla vhodná indikace radikální léčby, náhodně randomizováno k okamžitému zahájení HT, nebo odložení HT až do progrese symptomů [6]. U pa­cientů podstupujících okamžitou ADT (HR: 1,25, p > 0,1) bylo v důsledku men­šího počtu úmrtí (nesouvisejících s karcinomem prostaty) zaznamenáno mírné zlepšení celkové doby přežití. Doba od randomizace pacientů do progrese onemocnění refrakterního na hormonální léčbu ani doba přežití specifická pro karcinom se mezi oběma skupinami významně nelišily. Střední doba od randomizace do zahájení opožděné hormonální léčby byla 7 let, 26 % pacientů randomizovaných do této skupiny zemřelo, aniž by kdykoli vyžado­valo léčbu. Další analýza této studie EORTC uvádí, že riziko progrese hrozí pouze mužům s PSA > 50 ng/ml nebo PSADT (doba do zdvojnásobení hladiny PSA) < 12 měsíců [7].

Tato data tedy demonstrují, že u řady asymptomatických pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty lze zahájení hormonální léčby odložit, a tak předejít vzniku vedlejších účinků spojených s léčbou. Pečlivá volba pacientů na zá­kladě jejich věku, kinetiky PSA, výsledků zobrazovacích vyšetření a Gleasonova skóre umožňuje identifikovat ty jedince, u nichž je okamžité zahájení ADT nezbytné.

Argumenty pro podporu HT jako adjuvantní terapie po radikální léčbě

Jedinou randomizovanou studií, která prokazuje významný benefit okamžité HT, je studie ECOG srovnávající okamžitou a odloženou léčbu u pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami, kteří podstoupili radikální prostatektomii a pánevní lymfadenektomii [8]. Po střední době sledo­vání 11,9 let ADT vedla k významnému zlepšení celkové doby přežití (HR: 1,84, p = 0,04) a doby přežití specifické pro karcinom (HR: 4,09, p = 0,0004). Pacienti zařazení do této studie však měli větší rozsah tumoru (např. zasažení semenných váčků, pozitivní chirurgické okraje, Glea­sonovo skóre 8–10) než většina současných pacientů. Výsledky nejnovějších studií zabývajících se radikální prosta­tektomií nasvědčují tomu, že ne všichni pacienti, kteří podstoupili lymfadenektomii pro léčbu pozitivních lymfatických uzlin, vyžadují okamžitou HT [9]. Skromný benefit HT v rámci monoterapie je v ostrém kontrastu s významným zlepšením výsledku v případě, že je HT indikována v kombinaci s ozařováním zevním paprskem (EBRT). Studie EORTC 22863 prokázala, že tříletá adjuvantní HT s aplikací agonistů LHRH v kombinaci s EBRT u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty snížila riziko úmrtí o 49 % (oproti samotné EBRT) [10]. Studie RTOG 85-31 prokázala, že celoživotní užívání LHRH agonistů snižuje riziko úmrtí o 23 % (oproti samotné EBRT) [11]. V podskupině pacientů EPC s lokálně pokročilým karcinomem prostaty léčených pomocí EBRT došlo po doplnění EBRT o aplikaci bicalutamidu 150 mg/den ke snížení rizika úmrtí o 35 % (oproti samotné EBRT) (HR: 0,65, p = 0,03) [12]. Vhodná délka trvání HT u pacientů s lokálně po­kro­čilým karcinomem prostaty nebyla dosud stanovena, ačkoli nejnovější studie EORTC doporučuje pro dosažení benefitu v délce přežití prodloužit HT alespoň na tři roky [13]. Kratší cyklus HT může přinášet benefit rovněž u pacientů s lokalizovaným kar­ci­nomem prostaty s vysokým rizikem (Glea­­sonovo skóre > 7 nebo PSA > 20 ng/ml nebo stadium T2c), u nichž je primárně indikována EBRT. D´Amico et al ve své studii randomizovali 206 pacientů k samotné EBRT nebo EBRT v kombinaci s šestiměsíčním cyklem HT [14]. Po střední době sledování 4,5 roku byla u pacientů randomizovaných k EBRT + HT zaznamenána signifikantně lepší míra přežití (88 %) než u pacientů randomizovaných pouze k EBRT (78 %, p = 0,04).

Kterou terapeutickou modalitu zvolit? Sdílené rozhodnutí odrážející pacientovo očekávání

HT spočívá ve snížení hladiny testosteronu (androgenní deprivační terapie) nebo přímé blokádě androgenního receptoru aplikací steroidních (SAA, cyproteron ace­tát), nebo nesteroidních (NSAA, flutamid a bicalutamid) antiandrogenů. Antiandro­geny jsou primárně indikovány k ochraně pacienta před počátečním prudkým zvý­še­ním hladiny testosteronu vyvolaným aplikací agonistů LHRH, mohou však být předepsány současně s agonisty LHRH ke zvýšení účinnosti medikamentózní kastrace (maximální androgenní blokáda, MAB) [15].

Bicalutamid o vyšším dávkování může být indikován jako alternativa ke kastraci s cílem zmírnit vedlejší účinky vyvolané androgenní deprivací [16]. Otázka, která terapeutická modalita je nejvhodnější, vyvolává vášnivé diskuze a je tématem většího počtu přehledových než původních vědeckých článků. Doposud však bylo učiněno pouze minimum pokusů najít modalitu odpovídající pacientovu očeká­vání. Pacientovi by měly být poskytnuty vyčerpávající informace, aby si mohl sám vybrat, který druh léčby nejlépe splňuje jeho představy. Nyman et al [17] prokázali, že tato strategie představuje rozumný přístup. Plně informovaní pacienti mohou hrát aktivní roli při volbě léčby a obvykle jsou se svým rozhodnutím spokojeni. Pokud souhlasíme s tím, že kontinuální terapie pomocí agonistů LHRH předsta­vuje standardní léčebnou modalitu, je třeba tuto informaci poskytnout pacientovi, aby mohl sám rozhodnout, zda prefe­ruje alternativní přístup.

Pacientům, kteří hledají lepší účinek i za cenu většího množství vedlejších účinků, je vhodné doporučit maximální androgenní blokádu (MAB)

Několik metaanalýz prokázalo, že MAB poskytuje oproti monoterapii pomocí agonistů LHRH signifikantní, ačkoli omezený benefit v době přežití (2–3 %) [18]. PCTCG metaanalýza prokázala, že MAB zvyšuje dobu přežití po dobu pěti let o 1,8 % (p = 0,1) v závislosti na zvoleném typu antiandrogenu. MAB s použitím niluta­midu a futamidu snižuje ve srovnání s kastrací riziko úmrtí o 8 % a zvyšuje dobu přežití po dobu pěti let o 2,9 %.

Naopak MAB s aplikací cyproteron acetátu významně zvyšuje riziko úmrtí o 13 % a zároveň snižuje dobu přežití pěti let o 2,8 %. Ačkoli je tato skutečnost jasně uvedena v guidelines pro léčbu karcinomu prostaty, bude u 35 % belgických pacientů podstupujících MAB zvolen jako antiandrogen cyproteron acetát.

NSAAs zvyšují ve srovnání se samotnou kastrací míru výskytu vedlejších účinků: průjem (10 vs 2 %), bolest v gastrointestinálním systému (7 vs 2 %) a ne­specifické oftalmologické příhody (29 vs 5 %). Žádná z doposud provedených metaanalýz však nezahrnovala studie testující účinnost bicalutamidu (50 mg), který je vzhledem k možnosti denního dávko­vání a nízkému výskytu gastrointestinálních a oftalmologických vedlejších účinků nejčastěji indikovaným antinadrogenem. Klotz et al kalkulovali, že MAB s užitím bicalutamidu zvyšuje míru přežití oproti samotné kastraci o 20 % [19]. Vypočítali, že u pacienta s očekávanou délkou života 5 let může přidání bicalutamidu (50 mg) k aplikaci agonistů LHRH zvýšit dobu přežití o 1,5 roku.

Pacienty, kteří se obávají vedlejších účinků spojených s androgenní deprivační terapií a upřednostňují lepší kvalitu života (QoL) před delší dobou přežití, je vhodné informovat o monoterapii s aplikací bicalutamidu o vyšší dávce.

Jedna z metaanalýz prokázala, že léčba pomocí NSAA je s ohledem na délku přežití srovnatelná s kastrací, je však spojena s méně závažnou toxicitou (zejména s ohledem na ztrátu libida a fyzickou výkonnost). To ovšem neplatí pro léčbu po­mocí cyproteron acetátu, která ve srovnání s kastrací dosahuje horšího výsledku s ohledem na dobu do progrese onemocnění [20].

Řada studií srovnává účinnost vyšší dávky (150 mg) bicalutamidu vs kastrace u pacientů s lokálně pokročilým (T3/T4) nemetastazujícím (M0) nebo metastazujícím (M1) onemocněním [16,21]. První analýza provedená po střední době sledování 100 týdnů prokázala, že střední doba přežití (u pacientů s metastazujícím onemocněním M1) byla o 6 týdnů kratší u pacientů užívajících bicalutamid než u pacientů léčených pomocí kastrace (HR: 1,30). Vzhledem k těmto výsledkům nebyla aplikace bicalutamidu v dávkování 150 mg schválena agenturou EMEA ani belgickými úřady pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty.

Definitivní analýza u pacientů s ne­metastazujícím onemocněním (M0) byla provedena po střední době sledování 6,3 let [16]. Studie neprokázala žádný rozdíl mezi aplikací 150 mg bicalutamidu a kastrací v celkové době přežití (HR: 1,05, p = 0,7) ani v době do progrese onemocnění (HR: 1,20, p = 0,11). Naopak s ohledem na libido (p = 0,029) a fyzickou výkonnost (p = 0,046) byl zaznamenán statis­ticky signifikantní benefit ve skupině pacientů užívajících bicalutamid. Bicaluta­mid byl v dávce 150 mg pacienty dobře snášen, nejčastěji se vyskytující vedlejší účinky zahrnovaly bolest v prsou a gynekomastii. Další studie rovněž potvrdily, že te­rapie s aplikací 150 mg bicalutamidu vyvolává méně vedlejších účinků než léčba pomocí agonistů LHRH, nesnižuje denzitu kostních minerálů a má menší dopad na lipidový metabolizmus [22,23].

Je dočasné přerušení androgenní deprivační terapie u pacientů, kteří si stěžují na vedlejší účinky, bezpečné?

Další alternativou pro muže, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu pomocí antiandrogenů (monoterapii), je intermitentní androgenní deprivace (IAD). Několik studií II. fáze prokázalo, že schůdnou alternativou je přerušování terapie [24].

V současné době očekáváme výsledky prospektivních studií III. fáze, údaje týkající se doby přežití a QoL nejsou tedy ještě plně k dispozici. Zatím se však zdá, že s ohledem na dobu přežití jsou ADT a IAD srovnatelné [25]. I ve fázi očekávání vý­sledků studií III. fáze je IAD běžně nabí­zena pacientům s karcinomem prostaty v různých klinických protokolech. Přesto by tato modalita měla být stále považována za experimentální.

Vedlejší účinky spojené s ADT: kdy se z léčby stává tichý zabiják

Vzhledem k tomu, že testosteron je pri­márně mužský hormon, vyvolává jeho po­tlačení řadu vedlejších účinků [26]. Až donedávna se většina studií zabývajících se ADT zaměřovala na „symptomatickou“ toxicitu spojenou s vysazením testoste­ronu, jako např. návaly horka, ztráta libida, emoční labilita nebo závratě. Morbidita spojená s ADT je však vyvolána primárně toxickými stavy jako např. metabolický syndrom zvyšující riziko vzniku kardiovasku­lárního onemocnění nebo osteoporózy. Braga-Brasaria et al ve své zkřížené studii zahrnující 58 mužů zjistili, že > 50 % pa­cientů léčených dlouhodobě pomocí ADT trpělo metabolickým syndromem predis­ponujícím k vyššímu kardiovaskulárnímu riziku [27].

Keating et al ve své populační studii zahrnující 73 196 mužů prokázali, že ADT zvyšuje riziko diabetu o 44 %, riziko onemocnění věnčitých tepen o 16 %, riziko infarktu myokardu o 11 % a riziko náhlého úmrtí na srdeční příhodu o 16 % [28]. Riziko vzniku komorbidit se zdá vyšší u pacientů s lokalizovaným onemocněním, pacientů s onemocněním v pokročilém stadiu a pacientů s komorbiditami mír­ného až závažného stupně [29,30]. Další komplikací, kterou může vyvolávat androgenní deprivační terapie, je signifikantní snížení denzity kostních minerálů, k ně­muž dochází do 12 měsíců od zahájení léčby [31]. ADT dále u pacientů s karcinomem prostaty významně zvyšuje riziko fraktury kosti, kyčle a obratlů [32]. Lékař by měl zajistit adekvátní preskripci doplňků kalcia a vitaminu D a monitoro­vání progrese úbytku kostních minerálů pomocí osteodenzitometrie. V případě, že je zaznamenán úbytek kostní hmoty, je nutné zahájit léčbu bisfosfonáty [33].

Proaktivní řešení vedlejších účinků u pacientů užívajících ADT

Ačkoli jsou vedlejší účinky spojené s ADT terapií dobře známy, doposud nebyla navržena žádná proaktivní léčba. Lékař předepisující ADT by měl svému pacientovi poskytnout podrobné informace o vedlej­ších účincích spojených s léčbou (např. o příčině snížení libida a emocionálních změnách). Lékař by měl rovněž u svého pacienta včas rozpoznat známky deprese a případně ho odkázat ke specialistovi.

Mezi nejlépe popsané vedlejší účinky androgenní terapie patří nežádoucí účinky v sexuální oblasti zahrnující pokles libida a erektilní dysfunkci (ED). Pokles libida je pro řadu mužů velmi stresující, ovšem málokdy je indikována vhodná léčba. Z doby současné i minulé však máme k dispozici dostatečné důkazy o tom, že sexuální život mohou vést i muži s potla­čeným testosteronem [34]. Dalším vedlej­ším účinkem jsou návaly horka. Tato komplikace je pro pacienty velmi zatěžující, ale může být zmírněna změnou návyků, na které by měl lékař pacienta upozornit (např. nošení lehčího oděvu, vyhýbání se prudkým změnám teploty a ostrému jídlu). V případě, že návaly horka pacienta příliš obtěžují, je možné zvolit jednu z následují­cích modalit: fytoterapie (výtažek ze šal­věje – alfala), aplikace clonidinu, vela­xa­finu nebo malé dávky estrogenů [35].

Lékař by měl pacienta v každém případě motivovat k úpravě životního stylu, který bude podřízen androgenní deprivační terapii. Osteoporóza a metabolický syndrom jsou klasickými příznaky dalších často se vyskytujících stavů, jako např. meno­pauza nebo diabetes. Úpravou stravy a zvý­šením tělesné aktivity může pacient minimalizovat výskyt vedlejších účinků ADT [36,37]. Pravidelné cvičení může navíc pomoci proti únavě, svalové slabosti a do jisté míry přispět k lepší náladě pacienta. Pohybové aktivity je třeba zvolit na základě dřívějších aktivit pacienta a doplnit ade­kvá­tním přísunem kalcia a vitaminu D [38].

Speciální doporučení je rovněž nutné poskytnout praktickému lékaři, v jehož péči se pacient podstupující ADT nachází. Lékař by měl pravidelně monitorovat krevní tlak, hladinu lipidů v séru, hladinu he­moglobinu a hladinu glukózy v séru [37].

Závěr

Navzdory tomu, že se ADT intenzivně užívá posledních 60 let, stále představuje zá­kladní systémovou léčbu pokročilého karci­nomu prostaty. Indikace se však postupně mění. ADT je indikována spíše v časnějším stadiu karcinomu prostaty, zejména v kombinaci s EBRT, kdy přináší největší benefit v době přežití. V budoucnu budou jistě vyvinuty další terapeutické modality a nové kombinace. V současné době je stále více přihlíženo k preferencím pacienta a jeho očekávání týkajících se kvality života.

prof. Bertrand Tombal
Cliniques Universitaires Saint-Luc
Université Catholique de Louvain
Avenue Hippocrate 10
1200 Brussels
Belgium
bertrand.tombal@uclouvain.be