Osteopenie a osteoporóza u infertilních mladých mužů trpících sexuální dysfunkcí – klinická zkušenost

Urologové jsou prvními lékaři, s kterými přicházejí mladí pacienti v reprodukčním věku do styku, což jim dává jedinečnou příležitost pozitivně ovlivňovat jejich zdraví a kvalitu života. Stále přibývající množství důkazů nasvědčuje tomu, že významné procento infertilních mužů a mužů se sexuální dysfunkcí je hypogonadální. Hypogonadismus představuje jeden z hlavních rizikových faktorů pro vznik osteopenie a osteoporózy a vyskytuje se u 6 % hypogonadálních mužů mladších 50 let. Výsledky vědeckých výzkumů prováděných na zvířecích modelech s poškozenými receptory estradiolu a androgenu a nejnovější studium pacientů trpících nedostatečností estradiolu prokazují, že pohlavní steroidy u mužů také významně ovlivňují normální fyziologii skeletu. U většiny hypogonadálních mužů a mužů s nízkou BMD (denzita kostních minerálů) je indikována testosteronová substituční terapie, benefit této léčby u eugonadálních mužů je však diskutabilní. Mezi další možnosti léčby pacientů v reprodukčním věku patří selektivní modulace receptorů estradiolu a androgenu, protože suprese gonadotropinů může narušovat možnost reprodukce. Časná detekce hypogonadismu a osteoporózy umožňuje u některých mužů snížení rizika zlomenin kyčlí a obratlů. Pro posouzení cenové výhodnosti detekce a nejvhodnější léčby osteoporózy u hypogonadálních mužů v reprodukčním věku je nezbytné provedení dalších prospektivních epidemiologických studií.

Klíčová slova:
osteopenie, osteoporóza, hypogonadismus, infertilita, sexuální dysfunkce

ÚVOD

Osteopenie, osteoporóza, zlomeniny kyčlí a komplikace s těmito frakturami spojené mají u mužů i žen vyššího věku (> 70 let) za následek signifikantní morbiditu a mortalitu [1,2]. V očích laiků i odborníků představuje osteoporóza onemocnění postihující starší muže a ženy. Nikdo z nich nepovažuje toto onemocnění za klinicky signifikantní problém u pacientů ve středním věku. Málokdo by očekával výskyt nízké denzity kostních minerálů u mužů ve věku 20–40 let, epidemiologické studie však prokazují, že výskyt tohoto onemocnění u mladších mužů je častější, než se lékaři dříve domnívali [3].

Osteoporóza vyskytující se u starších mužů má závažné klinické a socioekonomické důsledky – 1/3 zlomenin kyčlí se vyskytuje u mužů a mortalita spojená s těmito frakturami je vyšší u starších mužů než u starších žen [4]. Fraktury obratlů vznikající následkem osteoporózy nevyžadují nutně operační léčbu, přispívají však ke zmenšení výšky pacienta, bolesti zad, snížení kapacity plic a jsou spojeny s vyšším rizikem úmrtí. Navzdory tomu, že osteoporóza vyskytující se u starších mužů má za následek vyšší mortalitu a nižší kvalitu života pacienta, zůstává toto onemocnění často nediagnostikováno. Studie zabývající se touto problematikou se zaměřují téměř výhradně na muže starší 65 let, kteří zároveň trpí nízkou BMD, projevující se například zlomeninou kyčlí [5]. Mužům v reprodukčním věku s rizikem nízké BMD, jako jsou například pacienti se znaky a symptomy hypogonadismu, je věnováno pouze minimum pozornosti a publikací. Bylo prokázáno, že nízká hladina testosteronu spolu s chronickou aplikací steroidů představuje hlavní příčinu vzniku osteoporózy u mužů. Hypogonadismus byl diagnostikován u 66 % starších mužů, u nichž došlo k fraktuře kyčle – většina z těchto mužů byla asymptomatická [6].

Androgenní deprivační terapie představuje běžný způsob léčby karcinomu prostaty v pokročilém stadiu. Bylo prokázáno, že snížení hladiny testosteronu v séru u pacientů podstupujících androgenní deprivační terapii má za následek rychlejší snížení denzity skeletu a signifikantní zvýšení rizika osteoporózy [7]. Vyšetření s cílem detekce osteoporózy u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty umožňuje identifikovat pacienty s vyšším rizikem fraktury obratlů a kyčle a časnou aplikaci preventivních opatření [8].

Řešení sexuální dysfunkce, infertility a nízké hladiny testosteronu představuje nedílnou součást urologické edukace a praxe. Urologové tedy mají jedinečnou možnost odhalit hypogonadismus u mužů již v časném věku a posoudit riziko výskytu zdravotních problémů souvisejících s tímto onemocněním, jako je například nízká denzita kostních minerálů.

Tento přehled se zaměřuje na patofyziologii, diagnostiku a řešení BMD (nízké denzity kostních minerálů) u mužů ve věku 18–65 let. Speciální pozornost je věnována pacientům rpícím sexuální dysfunkcí nebo infertilitou, což jsou problémy často související s hypogonadismem.

EPIDEMIOLOGIE OSTEOPENIE A OSTEOPORÓZY

Prevalence osteoporózy u mužů starších 50 let se pohybuje kolem 5 % [9]. U jednotlivých ras je prevalence tohoto onemocnění odlišná. Nejnižší prevalence byla zaznamenána u hispánců (3 %), nejvyšší prevalence u bělochů (7 %) [10–12]. U mužů dochází ke vzniku fraktur následkem osteoporózy o deset později než u žen. Incidence fraktur se významně zvyšuje u pacientů starších 75 let. Při prodloužení délky života mužů lze očekávat dramatické zvýšení prevalence fraktur zapříčiněných osteoporózou [10]. V případě, že u muže dojde k fraktuře kyčle, je morbidita i mortalita související s nízkou denzitou skeletu mnohem vyšší než u žen. Krátkodobá (v době hospitalizace) i dlouhodobá (1 rok) mortalita související s frakturou kyčle je u mužů dvojnásobně vyšší než u žen při odpovídajícím věku i socioekonomických podmínkách. Prevence fraktury kyčle a osteoporózy má tedy u pacientů mužského pohlaví bezprostřední vliv na morbiditu i mortalitu, nehledě na signifikantní ekonomický aspekt léčby komplikací souvisejících s osteoporózou [13]. Tento aspekt představuje signifikantní problém pro zdravotnickou ekonomiku a kvalitu života mužů vzhledem k tomu, že více než polovina mužů se zlomeninou kyčle trpí chronickou bolestí a po 6 měsíců po operaci vyžaduje asistenci při chůzi. Třetinu těchto mužů je nutné hospitalizovat v institucích s dlouhodobou péčí, což má negativní dopad na sebevědomí, nezávislost a kvalitu života pacienta [14].

FYZIOLOGIE SKELETU

Skelet poskytuje oporu a sílu nezbytnou pro pohyb a ochranu struktur a kromě toho představuje hlavní zásobu kalcia, fosforu, magnézia a dalších iontů. Vnější tvrdá vrstva je tvořena kortikálním skeletem, vnitřní část je vyplněna trabekulárním (pórovitým) skeletem, který představuje strukturální oporu kostní dřeně. Skelet je neustále přetvářen činností dvou typů buněk: osteoblastů a osteoklastů. Osteoblasty vytvářejí novou kostní matrix, zatímco osteoklasty jsou zodpovědné za resorpci kostní hmoty (schéma 1). Skelet je tvořen třemi různými složkami: celulární, extracelulární a minerální. Celulární komponenta se skládá z osteoblastů, osteoklastů, osteocytů, krevních a lymfatických cév. Extracelulární složka je tvořena především kolagenem I. typu a organickou matrix. Kolagen I. typu se nachází v matrix obsahující následující proteiny: albumin, osteopontin, fibronektin, proteiny vázající kolagen. Tyto proteiny jsou zodpovědné za interakci a signalizaci mezi jednotlivými buňkami. Kalcium a fosfor jsou nezbytné pro mineralizaci kostí. Krystalický hydroxyapatit (zodpovědný za sílu skeletu) se ukládá v mezerách vznikajících mezi vlákny kolagenu a hydroxyapatitem [15]. Ačkoliv z biochemického hlediska obsahují kožní i kostní kolagen podobné sekvence aminokyselin, kostní kolagen vytváří trojrozměrné struktury s velkými kapsami naplněnými minerály, zatímco kožní kolagen vytváří plošné struktury. Trojrozměrná struktura kolagenu zajišťuje jeho flexibilitu a zároveň adekvátní sílu a odolnost skeletu. Vhodná rovnováha mezi celulárními a minerálními složkami skeletu je nezbytnou podmínkou pro funkční mechanickou integritu a metabolickou funkci skeletu. V normálním skeletu neustále probíhá remodelace umožňující jeho růst a korekci mikrofraktur (každodenní opotřebení) [16]. Tato remodelace je nezbytná pro přizpůsobení skeletu měnící se váze a mechanickým silám, k nimž dochází během puberty. Normální kostní metabolismus závisí na rovnováze mezi tvorbou nového skeletu činností osteoblastů a destrukcí skeletu, kterou mají na starost osteoklasty.

Osteoblasty vznikají z buněk mezenchymu a vyskytují se v oblastech vzniku nového skeletu. Osteoblasty vytvářejí a uvolňují organickou matrix. Ihned po sekreci je matrix mineralizována vysokou koncentrací kalcia přítomného v extracelulárním prostoru (ECS). Úplná mineralizace skeletu může trvat 3 až 5 měsíců. Mineralizaci regulují inhibitory mineralizace, které jsou hydrolyzovány alkalickou fosfatázou. Vzhledem k tomu, že alkalická fosfatáza je uvolňována osteoblasty do ECS, můžeme na základě měření hladiny této proměnné hodnotit funkci osteoblastů [17]. Hladina alkalické fosfatázy je obvykle zvýšená během puberty. Při mineralizaci skeletu dochází ke změně prostředí kolem osteoblastů a jejich přeměně na osteocyty. Osteocyty fungují jako senzory poškození nebo jakýchkoliv změn normální struktury skeletu. Osteocyty jsou pomocí malých kanálků spojeny s minerální komponentou skeletu. Informace o jakémkoliv poškození skeletu nebo snížení mineralizace je signálem pro osteoklasty a následně pro osteoblasty, které zahájí remodelaci kosti [18].

Osteoklasty jsou buňky obsahující několik jader (vznikající v kostní dřeni), které mají za úkol resorpci skeletu. Osteoblasty společně s faktorem stimulujícím kolonie makrofágů a souborem cytokinů zodpovídají za normální vývoj osteoklastů. Diferenciace a funkce osteoklastů je obvykle regulována mezibuněčnými interakcemia četnými růstovými faktory. Na zvyšování počtu osteoklastů a jejich aktivitě se podílejí hormon příštítného tělíska (PTH) a vitamín D (1,25(OH)2D). Osteoklasty neobsahují receptor PTH a k uvolňování RANKL, který se váže na receptor RANK v osteoklastech a stimuluje jejich proliferaci, vyžadují činnost osteoblastů [19]. Estrogen snižuje počet osteoklastů a jejich aktivitu pomocí nepřímého mechanismu, čímž zabraňuje ztrátě kostní hmoty [20]. Kalcitonin se váže na svůj vlastní receptor na povrchu osteoklastů a přímo inhibuje jejich funkci. Proces resorpce mineralizovaného skeletu začíná aktivitou osteoklastů, které uvolňují protony chloridu do extracelulárního prostoru. Protonová pumpa ATPáza snižuje pH, kostní matrix přichází o kalcium a organická matrix je následně zpracována proteinázami, jako např. kathepsin K.

Normální struktura skeletu a mineralizace jsou podmíněny rovnováhou mezi osteoblasty a osteoklasty. V období puberty tvorba kostní hmoty převyšuje její resorpci, kolem dvacátého roku muži dosahují nejvyšší BMD. V průběhu stárnutí proces tvorby kostní hmoty a resorpce dosáhne homeostatické rovnováhy, v dospělém věku se za jednotku času stejné množství kostní hmoty vytvoří i zanikne. Aktivitu osteoblastů a osteoklastů lze měřit na základě hladiny alkalické fosfatázy a osteokalcinu. Obě látky jsou vylučovány osteoblasty a detekovány na základě měření zkříženě vázaných peptidů vznikajících při resorpci zkříženě vázaných vláken kolagenu ve skeletu v séru a moči.

Normální koncentrace kalcia v extracelulární tekutině podmiňuje homeostázu a normální buněčnou funkci zejména v neuronech a svalové tkáni. Molární koncentrace kalcia zevně buněčné membrány téměř 10 000násobně převyšuje jeho koncentraci uvnitř buňky. Tento chemický gradient umožňuje rychlé změny hladiny kalcia v celé buněčné membráně a normální signalizaci nezbytnou pro funkci řady hormonů.

Hladina kalcia v séru je regulována parathormonem a vitamínem D (1,25(OH)2D). Vitamín D potlačuje uvolňování PTH stejným způsobem jako zvýšená hladina kalcia v séru. Perorálně aplikované kalcium je absorbováno v proximální části tenkého střeva, kde je absorpce usnadněna nízkým pH. Pasivní absorpce hraje v rámci každodenní absorpce kalcia pouze omezenou roli, většina kalcia je absorbována s pomocí vitamínu D. Aplikace velkých dávek kalcium karbonátu představuje vzhledem k alkalizujícím vlastnostem tohoto agens méně účinný způsob suplementace vápníku. U pacientů, kteří užívají inhibitory protonové pumpy, je vhodnějším způsobem suplementace kalcium citrátu, protože toto agens snižuje hodnotu pH ve střevě. Průměrný dospělý člověk v USA denně zkonzumuje 0,5 mg až 1,5 g kalcia, absorbováno je však pouze 200–400 mg. Za stejnou dobu je přibliž-ně 8–10 g kalcia uvolněno skeletem a vyloučeno ledvinami [21]. Ledviny mají jako hlavní regulátor hladiny kalcia velmi přísný mechanismus kontroly jeho sekrece. Většina kalcia je absorbována pasivním mechanismem v proximálních kanálcích, reabsorbce kalcia v distálních kanálcích je regulována prostřednictvím PTH a vitamínu D. I při tomto typu regulace organismus denně vyloučí přibližně 200 mg kalcia potem, kůží a střevem. Z tohoto důvodu nemohou pacienti při nízkém příjmu kalcia navzdory normálnímu metabolismu kalcia tento přirozený úbytek vyrovnat.

Fosfor se nachází v intracelulárním prostoru v podobné koncentraci jako v ECS. Tento prvek zajišťuje normální funkci celé řady enzymů, DNA, transkribčních faktorů, lipidů a uhlovodanů. Fosfor je absorbován ze střeva prostřednictvím pasivního mechanismu.

Další kontrola hladiny fosforu v proximálních renálních tubulech je podporována vitamínem D. Nadměrný perorální příjem kalcia může prostřednictvím střevního srážení snížit hladinu dostupného fosforu. Hladina fosforu v krvi závisí na koncentraci cukru a inzulinu.

Nejvyšší BMD (denzity kostních minerálů) dosahují muži i ženy okolo dvacátého roku života [22]. Vrchol BMD je podmíněn genetickou charakteristikou (rodinná anamnéza), příjmem kalorií a kalcia a normální hladinou hormonů během dětství a puberty [23]. Problémy ovlivňující v dětství celkový zdravotní stav a výživu mají za následek nižší BMD (schéma 2).

Kupříkladu dvacetiletý muž trpící hypogonadismem (následkem Kallmanova syndromu) bude mít nižší BMD než jeho vrstevníci. Pokud předpokládáme u všech mužů stejnou míru úbytku BMD/rok (1–3 %), hrozí mužům s na počátku nízkou BMD vyšší riziko vzniku osteoporózy. Ačkoliv k fyziologickému snížení BMD dochází normálně kolem padesátého roku, u mužů s nižší hladinou testosteronu je tento pokles rychlejší vzhledem k tomu, že k udržení normální mineralizace je nezbytná normální hormonální hladina.

DENZITA KOSTNÍCH MINERÁLŮ A POHLAVNÍ STEROIDY

Na základě epidemiologických údajů uvádějících zvýšení rizika zlomeniny kyčle a osteoporózy u žen po menopauze a mužů, kteří podstoupili orchiektomii, bylo prokázáno, že pohlavní steroidní hormony (estrogeny a androgeny) jsou nezbytné pro normální strukturu a mineralizaci skeletu u obou pohlaví [24–26]. Molekulární mechanismus zodpovědný za účinek testosteronu a estradiolu podmiňující normální BMD u mužů a žen různých věkových skupin je stále předmětem intenzivního klinického a vědeckého výzkumu [27–29].

Estradiol potlačuje resorpci kostní hmoty vyvolanou osteoklasty a tím se významným způsobem podílí na kostním metabolismu. U lidí i většiny živočichů bez ohledu na pohlaví jsou estrogeny derivovány z androgenů prostřednictvím účinku aromatázy CYP19 [30,31] (schéma 1). Defekty steroidogeneze, neadekvátní aromatizace či deaktivace mutace ER tedy budou mít za následek pokles exprese genů závislých na estradiolu [32]. Princip účinku estradiolu při kostním metabolismu byl prokázán u mužů a na myším modelu při deaktivaci mutace receptoru estrogenu nebo aromatázy CYP19, což má za následek časný nástup osteoporózy [33]. Tato zjištění prokazují význam udržení normální hladiny testosteronu a adekvátní přeměnu testosteronu na estradiol pro normální BMD. Bylo však prokázáno, že u mužů s CYP19 nedostatečností není nijak ovlivněn axiální růst dlouhých kostí, což nasvědčuje tomu, že androgeny se podílejí i na růstu skeletu – zejména na růstu dlouhých kostí [34].

Z biomechanického hlediska lze rozdíly ve struktuře skeletu mezi oběma pohlavími vysvětlit odlišnou apozicí kostí [34]. U mužů převažuje periostální depozice, zatímco u žen převládá endokortikální apozice [35] (schéma 1). Rozdíly v délce kostí závisí na načasování uzavření epifýzy, které je podmíněno aktivitou estradiolu. Muži mají delší kosti, protože nejvyšší hladina estradiolu se u nich vyskytuje v pozdějším věku než u žen. Po skončení puberty je dimorfismus skeletu související s pohlavím způsoben větším objemem kostní hmoty (zvláště v kortikální oblasti) u mužů ve srovnání se ženami. Muži mají větší celkový objem kostní hmoty, volumetrická denzita a denzita kostních minerálů vyjádřená na jednotku objemu skeletu je však u obou pohlaví srovnatelná. Dimorfismus struktury skeletu je však v rozporu s předpokladem, že estrogeny jsou jedinými pohlavními hormony podílejícími se na tvorbě skeletu, protože v tomto případě by estradiol účinkoval podobným způsobem u obou pohlaví. Prokázané odlišnosti mezi oběma pohlavími vedly k vytvoření hypotézy, že tyto rozdíly lze lépe vysvětlit na základě lokálního účinku a rovnováhy androgenů a estrogenů na buněčné úrovni [28].

Estrogeny vznikají z androgenů dvěma predominantními drahami. V nadledvinách, v nichž vzniká velké množství DHEA, DHEAS a androstenedionu, mohou být androgeny transformovány činností 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenázy (17-β-HSD), 3-β-HSD a steroid sulfatázou [36]. V několika studiích bylo prokázáno, že enzymy (aromatáza CYP19 a 17-β-HSD), nezbytné pro přeměnu testosteronu na estrogen, jsou lokalizovány ve skeletu, což by nasvědčovalo tomu, že lokální konverze androgenů na estrogeny je nezbytnou podmínkou pro normální strukturu skeletu [37]. Význam lokální konverze androgenů na estradiol by mohl objasnit obtížnosti spojení sérových hladin pohlavních steroidů a rizika osteoporózy u mužů [38,39].

Receptor estrogenu (ER) byl identifikován v růstových ploténkách a v osteoblastech, ale nikoliv v osteocytech u lidí i hlodavců [40–42]. Estrogeny stimulují prostřednictvím ERα proliferaci osteoblastů a expresi cytokinů, proteinu kostní matrix a transkripčních faktorů. K expresi ERα dochází u některých druhů živočichů v osteoklastech, ERα je u většiny zkoumaných zvířecích modelů i u lidí vyjádřena v osteoklastech. Při supresi resorpce, k níž dochází při aplikaci estradiolu, estradiol účinkuje prostřednictvím osteoblastů, a nikoliv prostřednictvím přímého účinku na osteoklasty [43] (schéma 1).

Působení androgenů na kostní metabolismus představuje složitý proces. Exprese AR je u mužů vyšší v periosteálním prostoru (oblast, kde u mužů dochází k významnému růstu skeletu) [44]. Mezi osteoblasty, osteoklasty a makrofágy existuje signifikantní vzájemná interakce, která je nezbytná pro zachování normálního kostního metabolismu. TGF-β, IGF a interleukin-6 jsou hlavními regulátory činnosti osteoblastů a osteoklastů. Aplikace testosteronu zvyšuje hladinu TGF-β ve skeletu, exprese TGF-β se naopak snižuje po orchiektomii [45]. Na modulaci inzulinu podobnému růstovému faktoru se podílejí PTH a androgeny. Nízká hladina androgenů je spojena s poklesem hladiny IGFs faktorů a snížením rychlosti růstu skeletu [46,47]. Nedostatečnost IGF systému má za následek časný úbytek kostní hmoty [48]. Interleukin-6 zprostředkovává u pacientů s hypogonadismem osteoklastogenní aktivitu a resorpci skeletu, substituční terapie testosteronem potlačuje expresi IL-6.

K expresi receptoru androgenu (AR) – vysoká zejména během puberty – dochází u obou pohlaví v růstových ploténkách a chrupavkách [44]. Experimentální studie prokázaly, že injekce testosteronu do růstových plotének má za následek jejich signifikantní proliferaci a zvětšení, což dokazuje, že androgeny se spolu s růstovým faktorem během puberty podílejí na urychlení lineárního prodlužování kostí. Exprese AR i ER se po skončení puberty snižuje.

AR jsou v pubertě zodpovědné za prodlužování kostí a zvětšování objemu kostní hmoty; na následném uzavření epifýzy a ukončení růstu skeletu se podílí estrogen.

U myší a krys dochází k expresi androgenního receptoru v osteoblastech, v osteoklastech u člověka však k jeho expresi nedochází. Tento fakt potvrzuje klinické zjištění, že na periosteálním růstu skeletu se nejvíce podílejí androgeny – estrogeny, a androgeny tedy stimulují tvorbu nové kostní hmoty v různých oblastech, zatímco estradiol prostřednictvím nepřímého působení na osteoklasty snižuje resorpci [49]. Bylo prokázáno, že jak u lidí, tak i u hlodavců estrogeny negativně ovlivňují resorpci skeletu. Není však zcela jasné, zda se estrogeny podílejí přímo, nebo nepřímo na diferenciaci a mobilizaci osteoklastů.

Bylo prokázáno, že u dospělých krys, u nichž byla provedena orchiektomie, lze úbytek BMD a kortikální hmoty zvrátit pomocí substituční terapie testosteronem nebo estradiolem [50]. Léčba pomocí inhibitorů aromatázy vede ke snížení trabekulární kostní hmoty, u intaktních krys (samců) má však minimální dopad na kortikální oblast [30,51]. Selektivní modulátory receptorů estradiolu (SERMs) způsobují u krys, u nichž byla provedena orchiektomie, nárůst kortikální a trabekulární kostní hmoty, u intaktních samců zvyšují trabekulární kostní hmotu [52,53]. DHEAa androstenedion zvyšují u krys po ovariektomii vznik trabekulární kostní hmoty. Inhibitory 5-alfa reduktázy a antagonisté androgenního receptoru mají na kortikální oblast pouze minimální nebo žádný vliv. Tento fakt je nutné uvážit při volbě agens pro modulaci hypotalamo-hypofyzární-testikulární osy u mužů.

Ačkoli experimentální studie in vitro i in vivo potvrzují vliv androgenů na funkci skeletu, epidemiologické studie uvádějí rozporuplné závěry [54,55].

Hlavní potíže při interpretaci epidemiologických studií užívajících jako prediktivní faktor pro BMD hladinu testosteronu a estradiolu v séru spočívají v rozdílných metodologických postupech užívaných při měření hladiny pohlavních hormonů a různých rozmezích norem komerčně dostupných setů.

Při měření hladiny testosteronu pomocí standardizovaného vzorku se mohou výsledky měření prováděné v různých klinických laboratořích lišit až o 30 % [56,57]. Takto nepřesné výsledky mohou drasticky ovlivnit statistickou analýzu. Měření estradiolu je u mužů ještě daleko obtížnější, protože jeho molární koncentrace je 5000krát nižší než koncentrace testosteronu, hladina estradiolu často dosahuje hranic spolehlivé detekce [58]. Pro co nejpřesnější stanovení hladiny pohlavních steroidů doporučujeme tedy LC/MS (kapalinovou chromatografii/hmotnostní spektroskopii). ARUP laboratoře umožňují měření hladiny testosteronu pomocí metody LC/MS a norem přizpůsobených věku pacienta, které korelují s normami vyvinutými pro normální fertilní muže v dobrém zdravotním stavu [59].

Závěrem lze říci, že androgeny i estrogeny významným způsobem ovlivňují normální funkci i strukturu skeletu u mužů – nízká hladina testosteronu má přímý negativní dopad na denzitu kostních minerálů.

RIZIKOVÉ FAKTORY PRO VZNIK OSTEOPORÓZY A PREVENTIVNÍ OPATŘENÍ

Za hlavní rizikové faktory ovlivňující snížení BMD u starších mužů se považuje stárnutí a genetická výbava. Epidemiologické studie však prokazují, že u mladších infertilních mužů, podobně jako u mužů trpících erektilní dysfunkcí, lze za hlavní příčinu snížení BMD považovat snížení hladiny testosteronu [60]. Většina dříve prováděných studií zkoumajících rizikové faktory se soustředila na starší muže a zcela přehlížela muže v reproduktivním věku. Delší užívání glukokortikosteroidu (GCS – ekvivalent 5 mg prednisonu) jednou denně po dobu minimálně 6 měsíců má za následek snížení testosteronu a pokles BMD [61]. V rámci preventivního opatření doporučujeme u pacientů podstupujících dlouhodobou GCS terapii časnou normalizaci hladiny testosteronu a suplementaci vitamínu D3 a bifosfonátů.

Často prováděné antikonvulzní terapie (fenytoin a fenobarbital) zvyšují jaterní metabolismus vitamínu D, což má za následek snížení absorpce kalcia ve střevě. Suplementaci kalcia pomocí vitamínu D3 je vhodné zahájit co nejdříve a v případě, že se potvrdí diagnóza osteopenie, lze zvážit aplikaci bifosfonátů nebo teriparatidovou terapii. Hypogonadismus u mužů úzce souvisí se zvýšením rizika poklesu BMD. Také nadměrná konzumace alkoholu a kouření je u obou pohlaví spojena se snížením BMD. Úbytek kostní hmoty související s kouřením je pravděpodobně sekundárním projevem úbytku celkové váhy, vyloučit nelze ani přímý vliv na mineralizaci. Konzumaci alkoholu lze zobrazit pomocí Gaussovy křivky – při nízké, a naopak vysoké konzumaci alkoholu dochází k poklesu BMD, přiměřená konzumace může mít ve skutečnosti protektivní účinek. Dopad nadměrné konzumace alkoholu je významnější u pacientů se špatnými stravovacími návyky a nižší fyzickou aktivitou. Prokázán však byl i přímý škodlivý dopad na osteoblasty [62,63].

RIZIKO OSTEOPENIE A OSTEOPORÓZY U MLADŠÍCH MUŽŮ

Nízká hladina testosteronu souvisí se zvýšením rizika snížení BMD, hypogonadismus je však u mladších infertilních mužů nebo mužů trpících sexuální dysfunkcí diagnostikován pouze výjimečně [64]. V naší studii zahrnující 323 mužů, u nichž byla prokázána sexuální dysfunkce nebo infertilita, bylo na základě měření hladiny testosteronu pomocí kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie identifikováno 52 % pacientů jako hypogonadálních. U 44 % z těchto pacientů byla zjištěna nižší hladina testosteronu, než je běžně akceptovaná nejnižší hranice – 350 ng/ml (schéma 3). Vzhledem k tomu, že u dříve testované velké skupiny mladých mužů nepodléhající jakékoliv selekci nebyla zaznamenána takto vysoká prevalence, snažili jsme se zjistit, zda se u těchto pacientů vyskytly objektivní následky hypogonadismu, jako je například snížení BMD. Abychom získali odpověď na tuto otázku, podstoupili všichni pacienti DEXA sken a vyšetření metabolické funkce, které umožnilo vyloučit muže s nízkou hladinou vitamínu D3 nebo prokázanými poruchami metabolismu kalcia. Z celkem 52 mužů s hypogonadismem z výše uvedené populace, kteří podstoupili DEXA sken, byla osteoporóza bederní páteře diagnostikována u 6 % pacientů a osteopenie u 42 % pacientů (schéma 4). Podobně vysoká prevalence nízké BMD u mladších mužů (průměrný věk 40 let) je srovnatelná s prevalencí u celkové populace starších mužů > 50 let [26]. Výsledky naší studie, které se v současné době vztahují na více než 200 pacientů, jasně prokazují, že hypogonadismus a s ním související snížení BMD je u skupiny mladých mužů, u nichž byla prokázána infertilita nebo sexuální dysfunkce, poměrně častým jevem.

DIAGNOSTIKA A VYŠETŘENÍ OSTEOPENIE A OSTEOPORÓZY

Osteopenie a osteoporóza jsou definovány jako úbytek kostní hmoty (hodnota kostní hmoty je nižší, než je očekávaná norma na základě referenční skupiny – přizpůsobené pohlaví, věku a rase). Nejvyšší BMD člověk dosahuje během puberty a na počátku dospělosti, s přibývajícím věkem, progresivními změnami příjmu kalcia, hladin vitamínu D, poklesem produkce pohlavních hormonů a snížením pohybové aktivity pozorujeme úbytek trabekulární a kortikální kostní hmoty. Osteoporóza je spojena s vyšším rizikem zlomenin kyčle, radia a páteře [65].

Denzita kostních minerálů vyjadřuje mineralizaci (kalcifikaci) kostní hmoty na gram skeletu. V klinické praxi se BMD neměří přímo, ale nepřímo – prostřednictvím hodnocení absorpce RTG paprsků kostní hmotou. Těžké minerály, jako je například kalcium, absorbují určité množství RTG záření – tato absorpce je přímo úměrná množství těžkých kationtů na jednotku objemu. Vzhledem k tomu, že kalcium představuje nejhojněji zastoupený prvek v kostní tkáni, denzitometrie nejčastěji hodnotí obsah kalcia na jednotku objemu. Hodnota BMD je absolutní a užívá se ke sledování změn BMD v průběhu času, zejména při hodnocení odpovědi na léčbu [66].

U většiny starších mužů jsou osteopenie a osteoporóza diagnostikovány na základě anamnézy méně závažných zlomenin, zlomenin obratlů nebo kyčle, zatímco u žen jsou tyto poruchy detekovány během screeningu na osteoporózu [66].

Neexistuje žádný obecně uznávaný postup pro provádění screeningu na osteoporózu u mladých mužů; provádění screeningu u celé populace by bylo pravděpodobně zbytečně nákladné [67]. Dostupná literatura zabývající se osteopenií a osteoporózou u pacientů mužského pohlaví se téměř výhradně zaměřuje na muže vyššího věku, a nikoliv na různé věkové skupiny pacientů. Výsledky a doporučení těchto studií tedy nelze obecně aplikovat na populaci mladších pacientů. Kupříkladu prevalence osteoporózy u populace mladších pacientů s nízkou hladinou testosteronu je poměrně vysoká. Bylo prokázáno, že nízká hladina pohlavních hormonů souvisí se zvýšením rizika osteoporózy – screening tedy doporučujeme provádět u následujících rizikových skupin: u mužů s anamnézou méně závažných fraktur kyčle, fraktur obratlů nebo distálního radia, u mužů trpících hypogonadismem, mužů podstupujících dlouhodobou aplikaci steroidů a u mužů trpících poruchami, které jsou v tab. 1 uvedeny jako poruchy s vysokým a středním rizikem.

Diagnózu nízké BMD je třeba stanovit na základě objektivních měření [68]. Nejčastěji užívanou metodou screeningu osteoporózy je „dual-energy RTG absorpciometry“ (DEXA sken) a kvantitativní ultrazvukové vyšetření paty. V rámci výzkumu se užívá kvantitativní CT měření RTG absorpce. Užívání DEXA skenu bylo schváleno pro screening BMD i monitorování léčby u pacientů obou pohlaví. Ultrazvukové vyšetření paty nebylo v USA schváleno jako monitorovací modalita. Ačkoliv přístroje na bázi ultrazvukového vlnění se snadno obsluhují a pacienti nejsou vystaveni ozáření, nebyly doposud stanoveny žádné normy pro vyšetřování mladších pacientů. U populace pacientů ve věku > 65 let dosahuje kvantitativní ultrazvukové vyšetření při predikci rizika zlomenin kyčle nebo obratlů téměř stejné úspěšnosti jako DEXA sken [69].

Výsledky měření BMD v bederní páteři a kyčlích pomocí DEXA skenu a výsledky absolutního měření jsou následně srovnány s normami populace v závislosti na věku. Nejčastěji se používají a uvádějí následující tři údaje: absolutní BMD, T-skóre vyjadřující odchylku BMD konkrétního pacienta od nejvyšší BMD (pohlaví a rasa), T-skóre srovnávající odchylku BMD od BMD u zdravých mužů kolem dvacátého roku. T-skóre je dobrým predikátorem rizika vzniku fraktury kyčle a dalších fraktur u obou pohlaví a často se užívá při studiu osteoporózy u starších mužů. Z-skóre představuje odchylku BMD pacienta přizpůsobené pohlaví, rase a věku a umožňuje identifikovat, zda je nízká BMD zapříčiněna jinými faktory, než je věk. V případě, že je u pacienta detekováno nízké T-skóre už v mladším věku, může to znamenat, že pacient nikdy nedosáhl optimálního nejvyššího BMD, a přestože je míra ročního poklesu BMD normální, BMD poklesne u mužů s nízkou BMD pod více než dvojnásobek standardní odchylky od optimální BMD v časnějším věku.

Nízké Z-skóre je indikátorem toho, že na poklesu BMD se kromě věku podílejí i jiné faktory, jako např. nízká hladina testosteronu, nadměrná konzumace alkoholu, hyperparathyroidismus. Tento fakt v nedávné době potvrdily i výsledky naší studie. Z celkem 52 mladších mužů, kteří podstoupili DEXA sken, bylo u 28 % detekováno nízké T-skóre, u 24 % nízké Z-skóre, což nasvědčuje tomu, že u 86 % mužů v naší skupině souvisela nízká BMD i s jinými faktory, než je věk – například s nízkou hladinou testosteronu. Logistická regresní analýza prokázala pozitivní souvislost mezi nízkou hladinou testosteronu a estradiolu a nízkou BMD (nebylo doposud publikováno).

Je třeba si uvědomit, že definice osteopenie a osteoporózy byly vytvořeny na základě populačních studií zahrnujících pouze pacientky ženského pohlaví. Světová zdravotnická organizace (WHO) uvádí následující definici osteopenie: Exprese BMD jako Z nebo T skóre, které je o 1 SD nižší než průměrná BMD. Pokles BMD o 1 SD z průměrné hodnoty zvyšuje riziko fraktury kyčle přibližně trojnásobně. Osteoporóza je definována jako Z nebo T skóre o 2,5 nižší, než je průměr. Definice WHO a hraniční hodnoty Z a T skóre se užívají také pro diagnostiku osteoporózy u starších mužů, doposud však nebyly provedeny žádné epidemiologické výzkumy zahrnující muže mladší 50 let. Na základě zjištění, že muži s T skóre < –2 mají vyšší riziko vzniku fraktury, se doporučuje u pacientů s T skóre < –2 zahájit léčbu, zejména v případě výskytu dalších rizikových faktorů, jako je například hypogonadismus [70].

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ

V naší klinické praxi doporučujeme DEXA sken pouze pacientům s nízkou hladinou testosteronu, pacienti s nízkou BMD podstupují následně laboratorní vyšetření, které umožní vyloučit jiné faktory zodpovědné za snížení BMD, nežli je hypogonadismus. Obecně se screening doporučuje také u mužů > 65 let nebo u mladších, u nichž jsou přítomny jakékoliv rizikové faktory. U těchto pacientů je tedy nutné kromě standardních testů změřit také hladinu pohlavních steroidů. Počáteční laboratorní vyšetření pacientů s nízkou BMD může zahrnovat CBC, kompletní metabolické vyšetření umožňující zhodnocení funkce jater a ledvin, měření hladiny kalcia, fosforu, vitamínu D, alkalické fosfatázy, hormonů štítné žlázy, parathormonu (PTH), estradiolu a obsah kalcia ve 24hodinovém sběru moči. Pomocí elektroforézy séra lze detekovat přítomnost vícečetného myelomu. Nižší hladina vitamínu D má za následek zvýšení hladiny PTH, kterou lze při adekvátní suplementaci snížit v průběhu 3 měsíců. Cholekalciferol (D3) je endogenní forma vitamínu D, ergokalciferol (vitamín D2) je k dispozici v běžně dostupných preparátech. Měření hladiny těchto dvou vitamínů v séru se užívá při monitorování dodržování terapie, zvláště u mladších pacientů, kteří často zapomínají užívat medikamenty. Optimální hladina 25(OH)2D se pohybuje v rozmezí 30–80 ng/ml.

Tvorbu kostní hmoty lze hodnotit pomocí na tartrát rezistentní kyseliny fosfátové (TRAP), produktů kolagenu a degradace protein matrix: N-telopeptid (NTx), C-telopeptid (CTx), dexopyridinolin, pyridinolin a hydroxyprolin. Alkalická fosfatáza specifická pro kostní hmotu je zvýšená u pacientů s osteoporózou, osteomalacií, Pagetovou chorobou a primárním hyperparathyroidismem. ALP lze užívat v rámci monitorování terapie [71].

LÉČBA

Řešení nízké BMD u pacientů trpících hypogonadismem je v rozsahu možností androloga, který je v rámci svého postgraduálního tréninku vzdělán v problematice metabolismu a reprodukční endokrinologie hormonů štítné žlázy. Konzultace s endokrinologem zabývajícím se mužskou osteoporózou může být potřebná u pacientů s primární osteoporózou nebo v případě selhání léčby.

Pro léčbu BMD u mladších pacientů v reproduktivním věku trpících hypogonadismem (< 50) neexistuje žádný standardní postup. Bez ohledu na věk pacienta je cílem terapie snížení rizika fraktury kyčle a obratlů, prevence dalšího snížení BMD a v dlouhodobém měřítku zvýšení BMD a zlepšení kvality života.

Léčbu nízké BMD je třeba stanovit na základě nejpravděpodobnější etiologie poruchy, rizika fraktury kyčle a reprodukčních plánech pacienta.

U hypogonadálních mužů, zejména u mladších pacientů, se doporučuje v rámci primární terapie zahájit testosteronovou substituční terapii BMD [72]. U eugonodálních mužů však testosteronová substituční terapie nemá za následek zvýšení BMD, což často vede k pochybám o roli této terapie u pacientů s nízkou BMD. U starších pacientů trpících hypogonadismem je nutné zvážit rizika a benefit každého typu léčby a testosteronovou terapii indikovat pouze u prokazatelně hypogonadálních pacientů. Vzhledem k tomu, že hladina estradiolu představuje u pacientů obou pohlaví predikátor BMD, je nutné zvolit ten typ terapie, který nezpůsobuje snížení hladiny estradiolu.

Všem pacientům se doporučuje zvýšit denní příjem kalcia na 1–1,5 g, doporučená denní dávka vitamínu D u mužů s nízkou BMD je 800–1000 IU. Hladina vitamínu D závisí na normální syntézev kůži, perorálním příjmu vitamínu a normální gastrointestinální absorpci. Méně časté vystavení slunečním paprskům, které je v některých komunitách společensky vhodnější, má za následek snížení hladiny vitamínu D vyžadující jeho suplementaci. Cvičení zaměřené na zvětšování svalové hmoty má pozitivní vliv na hladinu cirkulujícího testosteronu a snížení rizika vzniku fraktury o 25 %. V rámci prevence dalšího poklesu BMD se pacientům doporučuje přestat kouřit a pouze omezená konzumace alkoholu.

ANDROGENY

Hypogonadismus má za následek snížení trabekulární kostní hmoty, k němuž dochází již několik dní po orchiektomii. V průběhu jednoho roku po orchiektomii dojde u průměrných mužů až k 10% poklesu BMD v bederní páteři [73]. In vitro a in vivo studie prováděné na zvířecích modelech podporují hypotézu, že testosteronová nahrazovací terapie může sloužit jako prevence úbytku kostní hmoty, k němuž dochází po orchiektomii, a při vhodné délce trvání terapie může také obnovit normální BMD. Z metabolického hlediska se hypogonadismus podobá následkem intenzivní přestavby kosti („high turnover“) osteoporóze, protože po indukci aktivity osteoklastů a resorpce dochází ke zvýšení tvorby kostní hmoty, v hypogonadálním stavu však v důsledku dochází k progresivnímu úbytku kostní hmoty. Hypogonadismus postihuje nejprve bederní páteř, která je tvořena zejména trabekulární tkání [74]. Aromatizované androgeny, jako například testosteron, DHEA a androstenedion, umožňují prevenci úbytku kostní hmoty v daleko menší míře než nearomatizované androgeny (DHT). Druhou skupinu androgenů je nutné pro dosažení cíle (zvýšení BMD) aplikovat v suprafyziologickém množství. Optimální androgen by tedy měl mít silný účinek, měl by být aromatizovaný a nemělo by docházet k jeho přeměně na DHT, která má za následek zvětšení prostaty a výskyt vedlejších účinků souvisejících s BPH. Aplikace testosteronu je indikována u symptomatických pacientů trpících hypogonadismem [75]. Androgeny ovlivňují BMD také nepřímo. Androgeny ovlivňují osu růstového hormonu, zejména amplitudu jeho uvolňování, a pokles IGF-1 a snížení svalového tonu má za následek snížení mechanického napětí a snížení BMD. Zvýšení objemu svalové hmoty během puberty zvyšuje mechanickou zátěž a stimuluje modelaci skeletu. Tento fakt poukazuje na význam fyzické aktivity a normální hladiny testosteronu během puberty.

Forma, dávkování a načasování testosteronové substituční terapie se liší v závislosti na konkrétním preparátu. Bez ohledu na užívané agens je cílem terapie dosažení normální hladiny testosteronu. Tento typ terapie je indikován pouze u pacientů trpících hypogonadismem, protože zvýšení BMD je nepřímo úměrné hladině testosteronu před zahájením léčby [76]. Užívání AndroGel pumpy usnadňuje dávkování preparátu. AndroGel má optimální farmakologické vlastnosti a umožňuje obnovu fyziologické hladiny testosteronu [77,78]. AndroGel je pacienty velmi dobře snášen a navíc postrádá zápach připomínající pižmo, který je charakteristický pro preparát Testim. U pacientů trpících hypogonadismem a osteoporózou byla úspěšně vyzkoušena také injekční aplikace testosteronu (cypionát, enanthát), prudký nárůst hladiny testosteronu během několika dní po aplikaci však souvisel s polycytemií, výkyvy nálad, retencí sodíku a zvýšením krevního tlaku. U této formy testosteronové terapie je tedy nutné najít vhodné dávkování tak, aby benefit terapie vyvážil výskyt vedlejších účinků [77]. Další možností je aplikace náplasti Androderm, u více než desetiny pacientů však náplast způsobuje podráždění kůže.

Účinnost testosteronové terapie u mužů s nízkou BMD byla prokázána v řadě studií s hypogonadálními muži, průměrné zvýšení BMD v bederní páteři se pohybuje v rozmezí 3–14 %. Ve studii zahrnující 72 hypogonadálních pacientů, kteří byli po dobu 16 let léčeni pomocí testosteronové terapie, došlo u všech pacientů k dlouhodobému a stálému zvýšení BMD. Nejvýznamnější zvýšení bylo zaznamenáno u pacientů, kteří měli před zahájením léčby nízkou BMD [76]. Bederní páteř a další kosti tvořené trabekulární kostní hmotou odpovídají na ART lépe než kortikální skelet, například kyčel [79]. Zvýšení svalové hmoty během ART může mít u mužů další pozitivní účinek na kostní hmotu.

Ačkoliv je nezbytné provedení dalších studií, zdá se, že pro zvýšení BMD u mužů s idiopatickým hypogonadotropickým hypogonadismem je nutné dosažení vyšších hladin testosteronu [80]. Tento fakt spolu se zjištěním, že oddálení testosteronové terapie u mužů s Klinefelterovým syndromem snižuje přírůstek BMD, nasvědčuje tomu, že adolescenti s opožděnou pubertou, IHH, Kallmannovým nebo Klinefelterovým syndromem mohou mít benefit z časného hodnocení BMD a časné léčby hypogonadismu umožňující dosáhnout očekávané hladiny BMD [81,82].

Nebylo prokázáno, zda vyšší dávkování testosteronu umožňuje rychlejší zvýšení BMD, ačkoliv některé studie uvádějí větší přírůstek BMD u trabekulárního skeletu při aplikaci vyšší dávky Sustanonu (250 mg jednou týdně vs. jednou měsíčně). Wang zaznamenal mírné zvýšení BMD v páteři při topické aplikaci 2% testosteronu, což by nasvědčovalo tomu, že suprafyziologická hladina testosteronu způsobuje rychlejší zvýšení BMD. Vzhledem k nesourodosti populace pacientů v každé studii je obtížné jednoznačně posoudit, zda se na pozorovaných rozdílech v BMD podílí farmakokinetika různých druhů nahrazovací terapie, nebo nikoliv. Je tedy rozumné se nyní zaměřit na dosažení hladiny testosteronu v rozmezí blížícímu se horní hranici normy.

V naší klinické praxi se snažíme u pacientů dosáhnout horní normální hladiny testosteronu. U všech dospělých pacientů, u nichž zároveň neprobíhá léčba infertility, zahájíme léčbu aplikací 10 g AndroGelu (8 stlačení pumpy). Po 4 týdnech překontrolujeme pomocí LC/MS hladinu testosteronu a dávku upravíme tak, abychom udrželi hladinu testosteronu v horní čtvrtině. Před zahájením terapie a během pravidelného sledování (každého půl roku) hodnotíme také CBC, CMP, hladinu PSA a lipidů. Po 12 měsících od zahájení terapie znovu změříme BMD – 3% přírůstek lze považovat za signifikantní odpověď.

Zvýšení hladiny testosteronu se může pozitivně projevit i na sexuálním životě a přírůstku svalové hmoty. Spolu se zvyšujícím se věkem dochází k poklesu hladiny DHEA, suplementace DHEA má za následek přírůstek trabekulární kostní hmoty u žen, zatímco u zdravých mužů nemá suplementace žádný efekt [84,85]. DHEA způsobuje pokles IL-6 a může mít tedy mírně pozitivní vliv u pacientů po orchiektomii. Nebylo však prokázáno, zda má suplementace DHEA u mladších mužů s nižší DHEA pozitivní vliv na BMD, nebo nikoliv. Suplementace androstenedionu nebyla testována v žádné klinické studii, a nelze ji tedy v současné době doporučit.

Bez ohledu na zvolenou metodu androgenní substituce je důležitou formou adjuvantní terapie léčba zvyšující příjem kalcia a vitaminu D, která by měla být zahájena u každého muže s nízkým BMD.

SELEKTIVNÍ MODULÁTORY RECEPTORU ESTROGENU (SERMS)

Aplikace testosteronu, která má za následek snížení FSH a LH, nepředstavuje vhodnou volbu pro pacienty, kteří se aktivně snaží o početí. U těchto pacientů může být vhodnější volbou aplikace SERMs, například clomifen citrát. Antiresorbční účinek SERMs spočívá v působení na receptory ER a zvýšení hladiny testosteronu potom stimuluje růst kostní hmoty. Clomifen citrát zvyšuje FSH a LH, a tím pozitivně ovlivňuje spermatogenezi, hladinu testosteronu a zároveň růst kostní hmoty. Studie, které máme v současné době k dispozici, neprobíhaly dostatečně dlouhou dobu na to, aby umožnily zhodnocení změn v BMD pomocí DEXA, místo toho autoři užívali biochemické markery kostního metabolismu. U populace mladších mužů s hypogonadismem jsou pouze výjimečně přítomny abnormální markery, objektivní účinnost léčby je tedy nutné hodnotit na základě změn BMD.

SERMs jsou v současné době předmětem výzkumu, protože představují slibnou možnost léčby osteoporózy u pacientů s anamnézou karcinomu prostaty [87].

Vzhledem ke svému dlouhému poločasu rozpadu se clomifen aplikuje v dávce 25 mg třikrát týdně, po 4–6 týdnech dávku upravíme tak, abychom udrželi hladinu testosteronu u horní hranice normy. Výskyt vedlejších účinků je ojedinělý, někteří pacienti však mohou přechodně pociťovat slabou a přechodnou citlivost a otok prsou vyžadující ve výjimečných případech změnu medikamentu.

Raloxifen je novějším preparátem SERMs, který se v dávce 60 mg/den užívá při léčbě a prevenci osteoporózy u žen v menopauze [88]. Možnost aplikace raloxifenu při léčbě osteoporózy u mužů nebyla doposud testována. Při aplikaci raloxifenu při léčbě gynekomastie u adolescentů po dobu více než 9 měsíců však nebyly zaznamenány žádné významnější vedlejší účinky [89,90]. Aplikace raloxifenu u žen způsobuje zvýšení rizika tromboembolických příhod, např. plicní embolie a trombózy retinové žíly. Vzhledem k absenci důkazů prokazujících zvýšení BMD při aplikaci SERM je třeba při aplikaci tohoto preparátu u mužů zvážit potenciální benefit a rizika spojené s léčbou.

Porozumění základní roli ER a AR ve fyziologii kostního metabolismu u mužů činí ze SERM a AR modulátorů zajímavou modalitu pro léčbu osteoporózy u mužů [91].

BIFOSFONÁTY

U pacientů, kteří neodpovídají na androgenní substituční terapii, a pacientů s anamnézou karcinomu prostaty a osteoporózy (T skóre < –2,0), je indikována aplikace bifosfonátů [87,92].

Bifosfonáty (BSN) jsou strukturou příbuzné pyrofosfátům. Všechny dostupné bifosfonáty mají podobnou chemickou strukturu a obsahují dvě funkční skupiny – R1 a R2. Funkce skupiny R1 spočívá ve stimulaci vazby na hydroxyapatit, skupina R2 je zodpovědná za inhibici resorpce [93,94]. Ačkoliv se dříve předpokládalo, že účinek BSNs spočívá hlavně v mechanické inhibici osteoklastů, nyní víme, že BSNs ovlivňují metabolickou aktivitu osteoklastů prostřednictvím inhibice protein tyrosin fosfatázy, narušením signální dráhy malé GTPázy, snížením aktivity H+ ATPázy a prostřednictvím účinku na cytoskeleton – v konečném důsledku BSNs způsobují apoptózu a supresi resorpce osteoklastů [88,95].

Rozdíly ve funkční skupině R2 mají za následek narušení různých drah, substituce R2 zodpovídají za rozdílný účinek BSNs in vitro a in vivo. Díky svým strukturálním vlastnostem se BSNs váží na povrch kalcium fosfátu a inhibují růst a rozpad struktury skeletu [95]. Poté, co se BSN navážou a jsou inkorporovány do skeletu, může trvat mnoho let, než dojdek jejich odstranění – i několik měsíců po ukončení terapie je ve skeletu přítomna nízká hladina cirkulujících BSN. Dlouhotrvající vazba BSN na kalcium fosfát může být méně žádoucí u mladších mužů s dlouhou očekávanou délkou života vzhledem k tomu, že dlouhodobý účinek BSNs na reprodukční funkci nebyl ještě zcela dobře prozkoumán. Některé druhy bifosfonátů negativně ovlivňují fertilitu u obou pohlaví. U preparátů Fosamax a Boniva uvádí FDA zhoršení fertility u žen, snížení míry preimplantace, vyšší narušení preimplantace, delší trvání porodu a výskyt úmrtí spojených s léčbou. Negativní účinek na ženskou fertilitu je přičítán snížení hladiny kalcia. Při aplikaci preparátu Fosamax u samců nebyl prokázán negativní vliv na fertilitu, dávkování užívané ve studiích před schválením preparátu v humánní medicíně bylo podobné jako dávkování užívané u lidí. U krysích samců léčených po dobu 28 dní pomocí preparátu Boniva v mnohem vyšším dávkování (> 40 ×), než je normálně doporučovaná dávka, došlo ke snížení denzity a zhoršení morfologie spermií (informace uvedená v příbalovém letáku). Ačkoliv dávky testované na zvířecích modelech byly vyšší než dávky doporučované při léčbě mužů, nedoporučujeme v současné době aplikaci bifosfonátů u mladších pacientů, kteří současně podstupují léčbu infertility. Normální funkce spermií je podmíněna normálním metabolismem kalcia, snížení hladiny kalcia tedy může mít negativní vliv na jejich funkci. Doposud nebyla publikována žádná studie, která by hodnotila vliv bifosfonátů na reprodukci.

Bylo prokázáno, že bifosfonáty snižují úbytek kostní hmoty a u žen po menopauze a hypogonadálních mužů a mužů s osteoporózou vyvolanou glukosteroidy zvyšují BMD [96,97].

Preparát alendronát (Fosamax) byl v USA schválen. Aplikace tohoto preparátu zvyšuje BMD a snižuje riziko fraktury obratlů a dalších zlomenin [98].

Risedronát (Actonel) je často předepisován pacientům užívajícím dlouhodobě steroidy. Aplikace tohoto preparátu zvyšuje BMD [99,100].

Užívání kyseliny zoledronové v rámci léčby a prevence osteoporózy u mužů nebylo schváleno. Indikace pro aplikaci tohoto preparátu jsou omezeny na pacienty s metastazujícím karcinomem prostaty a mnohočetným myelomem [101].

Vzhledem k velmi dlouhému poločasu rozpadu kyseliny zoledronové, riziku osteonekrózy čelisti a narušení renální funkce se aplikace tohoto preparátu u mužů v reproduktivním věku nedoporučuje, protože rizika s léčbou spojená převáží nad potenciálním benefitem [101,102].

Aplikace bifosfonátů je spojena s výskytem vedlejších účinků, které má na svědomí zejména funkční skupina R2. Perorální aplikace pamidronátu i alendronátu může způsobovat erozi a ulceraci jícnu. Většina BSNs spolu s aminy způsobuje nevolnost, dyspepsii, zvracení, bolesti při zažívání a průjem. Vzhledem k obavám spojeným s výskytem vedlejších účinků při dlouhodobém užívání bifosfonátů je třeba indikace a nutnost terapie alespoň jednou za rok přehodnotit na základě výsledků DEXA skenu a v případě, že léčba splnila svůj účel, léčbu ukončit [103].

ANABOLICKÉ HORMONY

Růstový hormon

Růst skeletu před začátkem puberty a v jejím průběhu závisí na systému GH-IGF-1, což lze dokázat nižším vzrůstem dětí a adolescentů trpících nedostatečností růstového hormonu. Nedostatečnost GH má za následek úbytek kortikální kostní hmoty – trabekulární hmota zůstává zachována, protože její růst závisí spíše na účinku estradiolu [104]. Androgeny stimulují prostřednictvím aromatizace estrogenů v mozku uvolňování GH. Nízká dávka estradiolu stimuluje GH, vysoká hladina estrogenů uvolňování GH naopak potlačuje. GH terapie je indikována u mužů s nízkou hladinou IGF-1, zkušenosti s touto terapií u pacientů s osteoporózou jsou však pouze omezené [105].

Teriparatid

Při léčbě pacientů s vysokým rizikem vzniku fraktur byla schválena aplikace teriparatidu, rekombinantního parathormonu. Jedna studie uvádí, že každodenní podkožní aplikace 20 mg Forteo zvyšuje BMD v bederní páteři o 5,9 %. Pokud jde o snížení výskytu fraktur kyčle a obratlů u pacientů s osteoporózou, máme k dispozici neadekvátní údaje. Teriparatid lze vzhledem k jeho signifikantnímu a rychlému anabolickému účinku aplikovat pouze po krátký časový interval. Po ukončení terapie doporučujeme zahájit aplikaci bifosfonátů, která umožňuje další zvýšení BMD. Pacienty podstupující tento typ terapie je třeba pečlivě monitorovat. Léčba je kontraindikována u pacientů s primárním hyperparathyroidismem, Pagetovou chorobou, osteomalacií, renálním selháním, nefrolitiázou a zvýšenou hladinou kalcia a zásady. Teriparatid je možné aplikovat po dobu dvou let a výsledek terapie je nutné hodnotit pomocí DEXA skenu [106–108].

Aplikace diuretika thiazidu je vhodná u pacientů, u nichž navzdory korekci nízké hladiny vitamínu D přetrvává ztráta kalcia močí. Dlouhodobá aplikace tohoto preparátu může vést i ke snížení rizika vzniku fraktury kyčle.

POTENCIÁLNÍ DOPAD LÉČBY NA FERTILITU

Jednou z obav spojenou s léčbou BMD u pacientů v reproduktivním věku, kteří jsou mladší 65 let, je dlouhodobý vliv bifosfonátů a v poslední době také rekombinantní PTH na fertilitu. Substituční terapie testosteronem nepředstavuje vhodnou alternativu pro hypogonadální pacienty s nízkou BMD, kteří se snaží o početí. V nedávné době se nám podařilo prokázat, že hladinu testosteronu lze zvýšit až na hladinu eugonodální pomocí aplikace AndroGelu, clomifen citrátu a anastrozolu (Arimidex) (schéma 5). Všechny tři preparáty umožnily obnovu normální hladiny testosteronu, aplikace clomifenu a Arimidexu měla za následek také zvýšení FSH a LH – tento fakt je třeba uvážit při volbě vhodné terapie u infertilních pacientů. Ačkoliv anastrozol náleží do skupiny inhibitorů aromatázy a snižuje hladinu estradiolu, jedná se o reverzibilní inhibitor a u pacientů užívajících Arimidex jednou denně po dobu 6 měsíců dochází pouze k nepatrnému snížení hladiny estradiolu (schéma 6). Přesto se nedoporučuje aplikovat pacientům s osteoporózou preparáty snižující hladinu estradiolu déle než 12 měsíců, protože bylo prokázáno, že nízká hladina estradiolu přispívá u mužů k poklesu BMD.

Clomifen citrát zvyšuje hladinu estradiolu, hladinu cirkulujícího testosteronu, FSH a LH. Aplikaci tohoto preparátu doporučujeme u mužů, kteří aktivně plánují rodičovství, a u pacientů s nízkou počáteční hladinou estradiolu.

VÝHLED DO BUDOUCNOSTI A ZÁVĚR

Prevalence osteoporózy u mladších mužů je stejně častá jako u pacientů starších 50 let (v rámci epidemiologického screeningu). Naším úkolem tedy bude zjistit, zda časná detekce a korekce nízké hladiny testosteronu a vitamínu D3 vede ke snížení prevalence osteoporózy, fraktur obratlů a dalších zlomenin, nebo nikoliv. U normálních mužů dochází ke vzniku prvních fraktur vznikajících následkem osteoporózy o deset let později než u žen a doposud nebylo prokázáno, zda má časnější diagnostika onemocnění za následek snížení frekvence fraktur. Infertilní muži a muži trpící sexuální dysfunkcí, kteří mají nízkou hladinu testosteronu, by měli v každém případě podstoupit screening na osteoporózu. U mužů s nízkou hladinou testosteronu, u nichž byla diagnostikována osteoporóza, se doporučuje zahájit léčbu – optimální terapeutický přístup a délku trvání léčby je však nutné teprve stanovit v dalších studiích. Testosteronová substituční terapie může mít u této skupiny pacientů pozitivní vliv na kostní denzitu, ale také na zlepšení sexuální funkce a kvality života.

Doufáme, že náš přehled údajů týkajících se prevalence hypogonadismu a osteoporózy u mladších mužů vyvolá další zájem o tuto problematiku a v důsledku povede k prohloubení našich znalostí o fyziologii skeletu u mladších mužů.

Address for correspondence:

Darius A. Paduch, M.D., Ph.D.

Department of Urology

525 E 68th St., F-924A

New York, NY 10065

dap2013@med.cornell.edu