Dihydrotestosteron a inhibitory steroidní 5α-reduktázy

Overview

Dihydrotestosteron (DHT) vzniká u většiny savců redukcí testosteronu působením steroidní 5α-reduktázy (5α-RD). U člověka má nezastupitelnou úlohu v procesu sexuální diferenciace zevního genitálu. Příkladem jeho nedostatečné tvorby v důsledku deficitu steroidní 5α-dehydrogenázy je syndrom Imperato-McGinleyové, u kterého mutace genu pro izoenzym 5α-RD typu 2 vedou k mužskému pseudohermafroditizmu. Postižení jedinci 46,XY se vyznačují normální až zvýšenou koncentrací plazmatického testosteronu a sníženým DHT. Při narození mají obojetný zevní genitál, takže jsou většinou vychováváni jako dívky. Diferenciace Wolffova vývodu však proběhla normálně, a proto mají epididymis, vas deferens a semenné váčky. V pubertě probíhá pod vlivem dostatečně vysokých hladin testosteronu virilizace, často se změnou pohlavní úlohy. Prostata je v dospělosti malá a rudimentární, faciální a tělesné ochlupení není přítomno nebo je sporé, plešatění nebylo zaznamenáno. Projevem částečného deficitu jsou i některé formy mikropenisu, které lze v případě relativního nedostatku DHT korigovat podáním tohoto hormonu. U normálních dospělých osob jsou vyšší lokální koncentrace DHT spojovány s rozvojem benigní hyperplazie prostaty nebo karcinomu prostaty a také s mužským typem tělesného ochlupení. Pro léčbu hyperplazie prostaty a pro léčbu androgenní alopecie nebo hirzutizmu se osvědčilo podávání inhibitoru 5α-RD 2. typu, finasteridu. Zatím není zcela jasná fyziologická úloha DHT při procesech, jako je jeho působení na chondrocyty v průběhu uzavírání růstové ploténky dlouhých kostí, při působení na spermatogenezi, zvláště pak na zrání spermií v epididymis, na sexuální diferenciaci mozku, působení jako neurosteroidu nebo asociace jeho vyšších koncentrací v oběhu s homosexualitou.

Klíčová slova:
steroidní 5α-reduktáza, syndrom Imperato-McGinleyové, sexuální diferenciace, mikropenis, alopecie

ÚVOD

Na dihydrotestosteron (DHT, 17b-hydroxy-5α-androstan-3-on) upozornil poprvé Dorfman et al (1939) jako na mezistupeň metabolizmu testosteronu na tehdy právě izolované močové C19 steroidy. Je uváděn [1] pod názvem etioallocholanolon ve schématu znázorňujícím degradaci testo­steronu na málo aktivní metabolity, což odpovídá tehdejšímu způsobu uvažování. Jeho androgenně-anabolická aktivita tes­to­vaná na m. levator ani byla uváděna jako zhruba poloviční ve srovnání s účinností testosteronu. V testu na m. levator se však uplatňuje i anabolická účinnost, kterou však DHT postrádá [2]. Jinými bioesejemi bylo později zjištěno, že DHT má přibližně 5krát vyšší afinitu k androgennímu receptoru než testosteron, vlastní androgenní účinnost proti testosteronu v cílových tkáních bývá udávána asi jako 2násobná až 3násobná. DHT představuje tedy ze všech endogenních steroidů hormon s nejvyšší androgenní účinností.

DHT byl poměrně dlouho považován za nevýznamný degradační produkt. Pak bylo odhalena jeho významná úloha pro funkci a růst prostaty a navíc bylo zjištěno, že je vázán na androgenní receptory s vyšší afinitou než testosteron [3,4]. Tím se otevřela cesta k intenzivnějšímu studiu fyziologické úlohy DHT.

DHT v organizmu placentárních savců vzniká ireverzibilní redukcí testosteronu za katalytického působení enzymu steroidní 5α-reduktázy (5α-RD), která je známa ve 2 izoformách: typu 1 a 2. 5α-RD-2 je kódována genem SRD5A2 na chromozomu 2p23 [5]. Gen SRD5A2 se skládá z 5 exonů a je exprimován v DHT-dependentních genitálních tkáních a také v jiných tkáních včetně jater.

Je známa i cesta biosyntézy vycházející z 5α-androstan-3β,17β-diolu. Oxidací jeho hydroxylové skupiny v poloze 3 na keton vzniká DHT. Tato cesta zřejmě představuje hlavní způsob tvorby DHT u vačnatců. Po­dá­vání androstandiolu samičím plodům v průběhu jejich vývoje ve vaku vede k ná­padné virilizaci urogenitálního sinu a zev­ního genitálu, zřejmě po konverzi na DHT.

Během embryonálního vývoje působí DHT prostřednictvím znásobení signálů, které mohou být jinak vyvolány testo­steronem až v mnohem vyšších koncentracích [6,7]. I v postembryonálním životě hraje DHT některé jedinečné role, jejichž dosah dosud není zcela jasný. Dnes víme, že DHT zastává významnou úlohu v prenatální diferenciaci zevního genitálu, při nastavení sexuálního dimorfizmu ně­kterých mozkových funkcí, působí jako hlavní androgen v účinku na prostatu, na kožní adnexa - vlasový folikul a mazové žlázky - a ve zrání spermatozoí v epidi­dy­mis. Doložená, i když zatím méně známá, je úloha DHT pro zrání folikulů v ovariu a působení na chondroblasty v růstových ploténkách dlouhých kostí u samců.

HLADINY DHT U ČLOVĚKA

Koncentrace DHT v séru mužů je přibližně o řád nižší než koncentrace celkového testosteronu, jak vyplývá z tab. 1. Metody stanovení využívají oddělení DHT od blízkých C19 steroidů pomocí plynové nebo kapalinové chromatografie (např. [8]) nebo přímé imunoeseje po destrukci testosteronu (který nejvíce reaguje zkří­ženou reakcí s DHT) a dalších 3-oxo-4-en steroidů oxidací manganistanem, která ponechává intaktní DHT [9].

SYNDROM NEDOSTATEČNOSTI STEROIDNÍ 5α-RD

Imperato-McGinleyová [11] v roce 1974 poprvé popsala syndrom porušené sexuální diferenciace, jehož příčinou je nedo­sta­tečnost steroidní 5α-RD. Syndrom představuje přírodou vytvořený model, z které­ho lze odvodit hlavní fyziologické účinky DHT. Nejvýznamnější úlohu plní DHT v průběhu intrauterinního vývoje plodu, protože je řídícím hormonem pro sestup varlat a vývoj zevního genitálu u samců. Jeho postpartální úloha se pak soustřeïuje na méně významné a snad i testo­steronem zastupitelné funkce v prostatě a v kožních adnexech.

Fenotyp jedinců postižených nedosta­teč­ností steroidní 5α-RD je dán zásahem do sexuální diferenciace. Chlapci s karyo­typem 46,XY mají zvýšený nebo normální testosteron, snížené hladiny DHT a vyšší poměr testosteron/DHT. Při narození mají obojetný nebo ženský genitál a jsou často vychováváni jako dívky. Fenotypické spektrum těchto pacientů je široké, od téměř zcela ženského zevního genitálu až k téměř normálnímu mužskému zevnímu pohlavnímu ústrojí [12]. Diferenciace Wolffova vývodu probíhá na rozdíl od vnějšího genitálu normálně, a proto mají tito chlapci epididymis, vas deferens a semenné váčky. V pubertě, při stoupající sekreci testosteronu, probíhá virilizace provázená většinou změnou pohlavní role na mužskou. V dospělosti je prostata rudimentární, faciální a tělesné ochlupení chybí nebo je sporé, nedochází k pleša­tě­ní, vlasová frontotemporální hranice kštice neustupuje s věkem. Heterosexuální život s mužskou úlohou je normální, objem ejakulátu je malý, ale spermatogeneze probíhá téměř normálně (jsou-li varlata sestouplá), k výraznějším rozdílům vlastností spermatozoí ve srovnání se sper­ma­tozoi normálních jedinců dochází až během jejich dozrávání v nadvarleti. Muži jsou někdy normospermičtí, jindy je přítomna oligozoospermie nebo azoospermie [13], ale i u těchto poruch lze docílit otcovství pomocí asistované reprodukce [14]. Porucha je způsobena mutacemi genu pro 5α-RD, kterých zatím bylo prokázáno 31 [15].

Diagnóza v raném dětství [16] se opírá o laboratorní vyšetření. Zvýšení poměru koncentrace kolujícího testosteronu k DHT je patrné jen u některých postižených je­dinců, ale zvýšení tohoto poměru po hCG je zřejmé u všech. Protože poměr 5α/5β C₁₉-steroidům v tomto věku se pro jejich malou koncentraci špatně měří, diagnóza nedostatečnosti 5α-RD v raném věku se opírá o zvýšený poměr močového 5β-tetra­hydrokortizolu k 5α-tetrahydrokortizolu.

Syndromem nedostatečnosti 5α-RD mohou být postiženy i dívky [17]. Ty se pak rodí bez nápadnějších změn, menarché je opožděna, ale menstruační cyklus má ovulační vrcholy a fertilita je neporušena. Tělesné ochlupení je oslabeno, dívky nemají akné. Poměr močových 5β/5α C₁₉ a C₂₁ steroidních metabolitů je zvýšen, plazmatický testosteron je normální až zvý­šený, DHT je nízký, poměr testosteron/DHT je zvýšen a 5α-androstan-3α,17β-diol glukuronid je nízký. Projevy nedosta­teč­nosti 5α-RD u dívek jsou tedy diskrétní a porucha se většinou zjistí jen při cíleném vyšetření ženských příslušníků rodin s familiárním postižením syndromem Imperato-McGinleyové u chlapců.

VLIV DHT NA SEXUÁLNÍ DIFERENCIACI

5α-RD typu 2 tím, že konvertuje testo­steron na 5α-dihydrotestosteron (DHT) v periferních cílových tkáních, hraje klíčo­vou roli v mužské sexuální diferenciaci. Je známo, že maskulinizace Wolffových vývodů je primárně vyvolávána testo­steronem, zatímco zevní genitál, uretra a prostata je primárně maskulinizována pod vlivem DHT. Proto deficit 5α-RD-2 nebrání vývoji Wolffových vývodů, ale vede k různým stupňům mužského pseudohermafroditizmu s nedostatečnou maskulini­za­cí zevního genitálu podle stupně zbyt­kové enzymové aktivity 5α-RD-2 a aktivity 5α-RD-1 [6].

Pro fyziologickou maskulinizaci plodu je rozhodující období mezi 65.–75. dnem života. Schopnost konvertovat testosteron na DHT byla prokázána již v 6. týdnu intrauterinního života v primordiu ještě neutrálního zevního genitálu a v kůži plodu v 7. týdnu [18].

DHT pak hraje důležitou roli pro sestup varlat i pro normální vývoj zevního geni­tálu. Dokonce i v dětském věku lze podáním DHT nebo syntetických steroidů s 5a-androstanovou konformací docílit výrazného zlepšení u nedostatečně vyvi­nutého penisu, to znamená, že je možno DHT korigovat některé formy mikropenisu. Nedostatečný průběh růstu penisu může mít různé příčiny, některé formy jsou důsledkem mutace genu pro steroidní 5a-RD 2. typu (SRD5A2 gen). Sasaki et al [19] zjistili, že u mutace R227Q, byla aktivita reduktázy rovnající se jen 3,2 % aktivity normálního enzymu, zatímco u mutace V89L je snížení aktivity reduktázy jen asi 30 %.

Významná je i role DHT při pohlavím podmíněné diferenciaci mozku [20,33]. V této souvislosti je třeba upozornit i na ojedinělý nález významně vyšších hladin DHT u homosexuálů ve srovnání s heterosexuály [21].

VLIV DHT NA REPRODUKČNÍ FUNKCE

Stručným závěrem mnoha studií o hormonálním řízení spermatogeneze [22] je, že FSH hraje klíčovou roli pro přechod spermatogonií A na spermatogonie B a synergicky s testosteronem v regulaci schopnosti dalšího vývoje zárodečných buněk. Testosteron je absolutním poža­dav­kem pro spermatogenezi. Je promoto­rem adheze okrouhlých spermatid k Sertoliho buňkám. Chybí-li, jsou odlučo­vány od epitelu kanálků a vázne pro­dlu­žování spermatid. Spermiace - uvolňování elongovaných spermatid - je řízena FSH a testosteronem. Údaje získané při studiu steroidních kontraceptiv u opic a lidí ukazují, že narušení spermiace je klíčovým stupněm účinku kontraceptiv k dosažení azoospermie.

Mužská fertilita při nedostatečné aktivitě 5α-RD je zřetelně zhoršena, ale nikoli zcela vyloučena, a to zřejmě díky zbytkové aktivitě 5α-RD-2 a aktivitě 5α-RD-1. Nedostatečnost 5α-RD se příliš neprojevuje v procesu zrání zárodečných buněk v semenotvorných kanálcích, protože intratestikulární hladiny 5α-dihydrotestosteronu (DHT) představují jen asi 2 % hladin testosteronu, a proto není DHT u normálních mužů tolik rozhodující pro spermatogenezi, přestože jeho afinita pro androgenní receptory je vyšší než u testosteronu [23].

U syndromu Imperato-McGinleyové byla vedle oligozoospermie nebo azoo­sper­mie pozorována u 2 pacientů i normospermie [13]. To by mohlo být důsledkem dostatečné produkce DHT působením 5α-RD-1 nebo zbytkovou aktivitou 5α-RD-2. Vzorky semene mužů s nedostatečností 5α-RD jsou charakteristické až extrémně nízkým objemem (rozmezí < 0,05 až 1,0 ml), zvýšenou viskozitou a chabou schopností likvefakce. Semeno může mít normální koncentraci spermií a normální motilitu a morfologii, nebo je přítomna oligozoospermie nebo azoospermie. Ale i u porušené spermatogeneze u mužů s deficitem 5α-RD je paternita možná pomocí intrauterinní inseminace [14].

Ani studie na zvířatech s použitím inhibitorů 5α-RD nedávají jednoznačné poznatky o úloze DHT v spermatogenezi. Podávání finasteridu potkanům po dobu 56 dní indukovalo odlučování nezralých zárodečných buněk (spermatid a řidčeji i pachytenních spermatocytů) do lumina semenotvorných kanálků [24] a byl u nich pozorován snížený počet spermatozoí v lumen epididymis. Důležitost aktivity 5α-RD-2 je pro zachování spermatogeneze a zejména zrání spermií v nadvarleti dosvědčují studie s duálními inhibitory 5α-RD. PNU157706 vyvolával signifikantní pokles v podílu progresivně motilních morfologicky normálních spermatozoí v cauda epididymis [25]. Po páření samic se samci, jimž byl podán inhibitor, došlo k menšímu počtu úspěšných gravidit a k vyššímu procentu preimplantačních ztrát [26]. O duálních inhibitorech 5α-RD lze uvažovat jako o potenciální složce muž­ských kontraceptiv v budoucnosti.

VLIV DHT NA DALŠÍ ORGÁNYA FUNKCE

Prostata

Androgeny prostřednictvím androgenního receptoru regulují expresi mnoha genů, které v prostatické tkáni ovlivňují zejména diferenciaci a proliferaci buněk, regulaci buněčného cyklu a buněčnou smrt apoptózu. Zejména výrazně působí na růstové faktory [27]. U normální prostaty je působení produktů těchto genů v rovno­váze, u nádorového bujení převládá proli­ferace nad apoptózou. Hlavní roli hrají androgeny testosteron a DHT, přesnější vymezení jejich úlohy však není zcela jasné.

Prostata mužů s nedostatečností 5α-RD je v dospělosti atrofická, přestože tito jedinci mají zásobení testosteronem v normálním rozmezí, nebo jsou hladiny testosteronu dokonce nadprůměrné. Nor­mální koncentrace DHT v tkáni prostaty je přibližně 5–10krát vyšší než koncentrace testosteronu [28]. Koncentrace DHT je nižší u karcinomu prostaty než u benigní hyperplazie. Proti hyperplazii se v neoplastické tkáni posouvá poměr obou izoforem 5α-RD směrem k 5α-RD 1 [29,30]. Muži s karcinomem prostaty jsou často gene­ticky predisponováni k vyšším aktivitám 5α-RD a tím k vyššímu obratu testoste­ronu na DHT, než je tomu u běžné populace [31].

Byla vyslovena hypotéza [32], že pro iniciaci neoplastického procesu v prostatě tvorbou telomer je nezbytný estradiol a že testosteron zvyšuje expresi proteinů, které podporují apoptózu; DHT by měl podle uvedené domněnky naopak tyto děje usměrňovat tak, že apoptóza bude omezována.

Pilosebaceální jednotka

Androgeny vstupují do řízení růstu vlasu po celém těle. Nepůsobí-li androgeny, nedo­chá­zí k plešatění kštice a tělesné ochlupení chybí. To lze demonstrovat klinicky na kastrátech a zejména nápadně na obrazu testikulární feminizace, která představuje stav úplné necitlivosti na androgeny v důsledku mutace genu pro androgenní receptor.

Normálně se v dospívání pod vlivem androgenů mění vlas na predisponovaných místech (axily a pubické ochlupení) na terminální vlas u obou pohlaví a u mužů i na tváři, hrudi a končetinách. Je tomu tak i u žen vystavených nadměrným hladinám androgenů: U nich se pak objevuje hirzutizmus. Zvýšená aktivita androgenů u geneticky predisponovaných osob vede naopak k miniaturizaci folikulů v definovaných oblastech kůže hlavy a k výpadu vlasu kštice a plešatění. Proč ochlupení v různých tělesných lokalitách reaguje na androgeny odlišně, není dosud zcela jasno. Jako příčina se uvádí rozdílná úroveň receptorů pro androgeny, zvýšená produkce vysoce účinných androgenů, snížené metabolické degradace androgenů, ale také další faktory.

Pozornosti se dostalo tvorbě účinných metabolitů testosteronu, a to zejména DHT, jehož lokální distribuce je rozdílná v důsledku odlišné lokalizace obou 5α-RD. Oba typy reduktázy najdeme v játrech, která jsou zdrojem většiny kolujícího DHT. Typ 1 převažuje v sebaceálních žlázkách a typ 2 v močových cestách a pohlavním ústrojí, ve vlasových folikulech [34] a snad také v dermální papile [35].

Pro potvrzení úlohy DHT pro růst vlasu je opět názorným modelem syndrom Imperato-McGinleyové. Homozygotní pa­cienti mají řídké vousy a sporé tělesné ochlupení, nedochází u nich ve vyšším věku k růstu prostaty a k plešatění.

O úloze 5α-RD 1. typu pro růst vlasu nevíme mnoho, ale její úroveň je vysoká v sebaceálních žlázkách, zejména v oblas­tech náchylných k akné.

Syndrom polyycystických ovarií (PCOS)

V ovariální véně žen se syndromem poly­cystických ovarií byly ve srovnání s kontrolním souborem zdravých žen zjištěny vyšší hladiny androgenů včetně DHT [36]. DHT zřejmě hraje úlohu při zrání folikulů a podle jedné z hypotéz o patogenezi PCOS je významným faktorem pro vznik onemocnění vyšší aktivita 5α-RD v ovariu [37]. Podle Katze et al [17] DHT nebo poměr DHT/estradiol řídí vývoj folikulů - při nízkých hodnotách je umožněn vývoj více než 1 dominantního folikulu během cyklu a vyšší hladiny DHT brzdí vývoj folikulů a ovulaci.

Neurosteroidy

Působení transmiterů na GABA a NAMD receptory v nejrůznějších mozkových centrech je významně modulována neuroste­roi­dy, které jsou většinou 5a- nebo 5b-redukovanými metabolity progesteronu, deoxykortikosteronu nebo androstendio­nu, ke kterým patří i DHT. Působí antikonvulzivně, antidepresivně a anxiolyticky a mění některé aspekty sexuálního chování a chování pod vlivem návykových látek. Přispívají tedy k řízení našeho chování, ovlivňují depresivitu, úzkostlivost, odpověï na různé stresové podněty, paměové procesy a další podobné mozkové aktivity [38]. Nakolik je postižena tvorba neuroaktivních steroidů a následně jimi ovlivňované funkce u osob s nedosta­teč­ností 5a-RD, eventuálně u osob léčených intenzivně inhibitory reduktáz nebo naopak u těch osob, které mají zvýšenou aktivitu steroidních reduktázy, nebylo dosud zkoumáno. Některé zprávy naznačují, že by blokáda 5a-RD mohla navozovat depresivní stavy [52] nebo symptomy premenstruální dysforey, katameniální epilepsie a zhoršovat abstinenční příznaky u alkoholiků.

Kost

Po srovnáním kostní denzity mužů s nedostatečností 5α-RD-2 a osob s úplnou necitlivostí na androgeny bylo možno konstatovat [39], že na rozdíl od jedinců s necitlivostí na androgeny mají muži s chybějící aktivitou 5α-RD-2 normální hodnoty kostní denzity. Androgeny jsou tedy důležité pro nastavení a udržení kostní denzity a chybění nebo jen velmi nízká hladina DHT není překážkou v zachování dobrého stavu kostního metabolizmu. Jiná je však situace při růstu kosti. Při sledo­vání procesů v růstové ploténce dlouhých kostí samců potkana bylo zjištěno, že testosteron snižuje syntézu DNA v buňkách klidové zóny, ale DHT že na ně nemá žádný vliv. Inhibice reduktázy finasteridem snižovala odpověï samčích buněk růstové zóny na testosteron úměrně dávce inhibitoru, takže lze odvodit, že DHT je potřebný pro odpověï chondrocytů růstové zóny na testosteron. Efekt DHT na samčí růstovou ploténku závisí také na stupni dospívání zvířete [40].

INHIBITORY STEROIDNÍ 5α-RD

Inhibitory 5α-RD poskytuje příroda (např. extrakty z black cohosh - Cimicifuga racemosa) [41] i farmaceutický průmysl. Pro léčbu některých stavů, v jejichž patogenezi hraje roli DHT, jsou určeny klinicky vy­zkou­šené, u nás registrované přípravky se se­lektivním inhibičním účinkem na 5α-RD-2 a přípravky s duálním účinkem na obě izoformy enzymu (tab. 2).

LÉČBA RELATIVNÍHO NADBYTKU DHT

Řada chorobných stavů, jako benigní hyperplazie prostaty, karcinom prostaty, akné, hirzutizmus nebo androgenní alopecie, je úzce spojena s vyššími celkovými nebo lokálními koncentracemi DHT a vyšší aktivitou 5a-RD v cílových tkáních. Inhibice 5a-RD nabízí možnost léčby uvedených stavů.

Benigní hyperplazie a karcinom prostaty

V léčbě benigní hyperplazie prostaty a při antiandrogenní léčbě karcinomu prostaty se osvědčil finasterid v obvyklé dávce 5 mg/den p.o. anebo novější duální inhibitor 5α-RD dutasterid v dávce 0,5 mg/d p.o. Po 3 měsících léčby dutasteridem klesla koncentrace DHT v séru o 93 % a byl redukován i intraprostatický DHT o 94% účinněji než u kontrolní skupiny užívající placebo; intraprostatická koncentrace DHT byla 3,23 ng/g u mužů na placebu a 0,209 ng/g u léčených dutasteridem [42]. Léčba benigní hyperplazie prostaty dutasteridem redukuje sice výrazněji koncentraci DHT než léčba finasteridem, ale léčba oběma inhibitory dociluje stejné redukce objemu prostaty a obstrukčních i iritačních mikčních symptomů. V léčebném profilu obou inhibitorů 5a-RD není prakticky žádný podstatnější rozdíl a léčba symptomů benigní hyperplazie je srovnatelně úspěšná u obou přípravků [43]. Prostatický specifický antigen PSA se obvykle snižuje na poloviční hodnotu po půlroce a objem žlázy o 25 % za 2 roky. Příznivé účinky léčby dutasteridem byly potvrzeny randomizovanými, placebem kontrolovanými 2letými studiemi a k vedlejším účinkům patřilo jen mírné zhoršení některých sexuálních funkcí - libida, erektivity, ejakulační schopnosti, které se nezhoršovaly ani po 4leté léčbě. Na prostatě byly prokázány i antikancerogenní účinky inhibitorů [44].

Androgenní alopecie

Pro léčbu alopecie mužského typu se doporučují dávky finasteridu nižší než pro terapii hyperplazie prostaty – 1 mg/den p.o. [45]. Dlouhodobá léčba alopecie finasteridem vede ke zlepšení hmotnosti přírůstku vlasu ve srovnání s užíváním placeba; zlepšení hmotnosti přírůstku je pak výraznější než zlepšení v počtu vlasů [46]. Hmotnost přírůstku vlasu po 3–4leté léčbě se zvýšila o 21,6 % proti výchozím hodnotám, zatímco u mužů na placebu hmotnost klesla o 24,5 %, takže rozdíl činil celých 46,0 %. Rozdíl v počtu vlasů byl pak 20,3 %. Při léčbě klesá poměr DHT k testosteronu v oblasti vertexu, nikoli však v oblasti okcipitálního ovlasení [47]. Klesají rovněž PSA o 40–50 %. [48]. V přehledu o terapii alopecie [49] se o účinnost léčby u mužů s pleší na vertexu uvádí, že ke zlepšení v růstu vlasů dochází po roce u 48 % a po 2 letech u 66 %; u uživatelů placeba je to 7 %. U další asi 1/5 mužů byl výpad vlasů alespoň zasta­ven. Pro léčbu alopecie mužského typu se hodí i dutasterid v dávce 0,1–0,5 mg/den s výsledky, které předčí léčbu finasteridem [50].

Poměrně dlouho převládal názor, že pro léčbu inhibitory 5α-RD je vhodná jen androgenní alopecie mužského tzv. Nor­woo­dova typu, zatímco difuzní ženská alo­pecie Ludwigova typu není pro tuto léčbu vhodná; léčba u žen nebyla doporučována. Ukázalo se však, že při zvýšení dávky finasteridu na 2,5 mg/den a v kombinaci s hormonálním kontraceptivem s dro­spi­re­n­onem došlo u 62 % pacientek s alopecií ženského typu ke zmírnění ztráty vlasu při léčbě finasteridem v dávce 2,5 mg/den. Není jasné, zda je úspěch důsledkem vyšší dávky finasteridu (2,5 mg místo 1 mg) nebo důsledkem spoluúčasti kontraceptiva s antiandrogenní účinností [51].

Rizika léčby finasteridem

U některých, zejména starších, mužů léčených finasteridem ve vyšších dávkách se zaznamenává lehce zvýšená incidence oslabení libida, až sexuální dysfunkce. V poslední době se množí zprávy o zhoršení psychického stavu při léčbě inhibitotry 5a-RD. Zvyšuje se skóre depresivity [52], vyskytují se i akutní deprese [53] a mohou se zhoršovat příznaky premenstruálního dysforického syndromu, postpartální dysforie, katameniální epilepsie u žen nebo abstinenční příznaky u alko­holiků [38].

Práce byla podpořena grantem Interní grantové agentury MZ NR/8525- 5.

prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

e-mail: lstarka@endo.cz