#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Je substitúcia testosterónu potenciálnym rizikom pre prostatickú žľazu u stárnuceho muža?


: doc. MUDr. Jozef Marenčák, Ph.D.
: Urologické oddelenie NsP Skalica
: Urol List 2007; 5(3): 46-53

V posledných desaročiach pribúda čoraz viac jedincov vo vyšších vekových skupinách v dôsledku predlžovania priemerného veku dožitia populácie. Značná medicínska pozornos je venovaná poklesu androgénov u stárnucich mužov. Syndróm nedostatku testosterónu (TDS) je klinický a biochemický syndróm, ktorý ovplyv­ňuje funkciu viacerých orgánov v tele a znižuje kvalitu života najmä starších jedincov mužského pohlavia. Možné patofyziologické mechanizmy poklesu testosterónu (TST) s pribúdajúcim vekom zahrňujú: zníženú produkciu GnRH v hypotalame, poškodenú steroidogenézu v semenníkoch a zmenu v negatívnej spätnej väzbe pohlavných hormónov. V patofyziológii poklesu TST podmieneného rastúcim vekom je stále ešte veľa nejasností. Nové prípravky (orálne, injekčné a transdermálne) boli nedávno úspešne zavedené do terapie TDS. Medikamentózna substitúcia testosterónu u hypogonadických mužov je bezpečná a účinná. Kontraindikácie androgénnej substitučnej liečby (ART) sú dobre definované a riziko ART je nízke. Napriek tomu je potrebná pravidelná kontrola liečených jedincov podľa všeobecne akceptovaných smerníc. Účinok TST na prostatickú žľazu predstavuje jeden z najdiskutovanejších a najrozporuplnejších aspektov poslednej doby v andrológii. Nedávne prospektívne štúdie dokázali nízky výskyt karcinómu prostaty (KP) v súvise s ART. Aplikácia androgénov je absolútne kontraindikovaná u jedincov s dokázanou rakovinou prostatickej žľazy, alebo aj s podozrením na KP; rovnako ako aj u tých so suspektným/ dokázaným karcinómom prsnej žľazy. ART nie je možné indikova u mužov s abnormálnym digitálnym rektálnym vyšetrením (DRV) a/alebo s abnormálnou hladinou prostatického špecifického antigénu (PSA) v sére. Histologicky dokázaná prítomnos prostatickej intraepiteliálnej neoplázie (PIN) je zatiaľ rozporuplne diskutovaná v súvislost s ART.

Závery:
nie je zatiaľ vedecký dôkaz pre to, že TST je príčinou rastu karcinómu prostaty. Vzah mužského pohlavného hormónu ku prostatickej žľaze a k jej možnému chorobnému postihnutiu (benígna prostatická hyperplázia, karcinóm prostaty) zostáva zatiaľ nie celkom objasnený. V článku sú diskutované súčasné po­znatky z experimentálnej i humánnej medicíny o bezpečnosti ART u hypogonadických mužov s TDS. Potrebné sú ďalšie kvalitné, najmä dlhodobé, randomizované, klinické štúdie na väčšom počte pacientov.

Klúčové slová:
substitúcia testosterónu, prostatická žľaza, bezpečnosť

ÚVOD

Motto: „Pretože hladina hormónov klesá s vekom, obrátením tohto procesu a špatným obnovením hodnôt hormonálnych hladín spred 20 rokov, urobíme muža mladšieho práve o tých 20 rokov“

(C. Schulman, 2006)

Proces starnutia ľudského organizmu charakterizujú okrem iného aj zmeny v jeho hormonálnom prostredí. Na rozdiel od prudkých hormonálnych zmien u star­núcich žien (menopauza) je zníženie hladín mužského pohlavného hormónu testosterónu (T) u starších mužov pozvoľ­né. Medzinárodná spoločnos pre štúdium starnúceho muža definuje syndróm androgénnej insuficiencie u muža (známy aj ako Androgen Deficiency of Aging Male - ADAM, alebo Partial Androgen Decline in Aging Male - PADAM, alebo Late Onset Hypogonadism - LOH, alebo Ageing Asso­cia­ted Androgen Deficiency - AAAD a v po­sled­nej dobe prevládajúci názov Testo­ste­rone Deficiency Syndrom - TDS) ako kli­nický a biochemický syndróm, často spojený s pokročilým vekom a charakterizovaný nízkou hladinou sérových androgé­nov, s alebo bez zníženej vrodenej citlivosti receptorov na androgény (najmä T), čo môže ovplyvni funkciu viacerých orgá­nových systémov s následným signifikantným znížením kvality života, vrátane zmien v sexuálnej funkcii postihnutého muža [1-8]. Začiatok poklesu hladín TST je individuálny, zrýchľuje sa v 5. dekáde života v dôsledku zníženia počtu Leydigových buniek v semenníkoch, ale tiež následkom zníženia amplitúd pulzov LH v centrálnom nervovom systéme (CNS). Pri starnutí nie sú však prítomné zmeny len v hladine mužského pohlavného hormónu (T), ale vždy ide o komplex zmien aj v tvorbe ďalších hormónov, pričom podstatná je zmena v hypotalamo-hypofyzárnej regu­lácii. Presné údaje o celkovej prevalencii TDS u starších mužov nie sú známe. Viaceré štúdie potvrdili pokles tvorby androgénov v súvislosti s vyšším vekom jedincov [9-11]. Odhaduje sa, že v USA t. č. žije 5 miliónov hypogonadálnych mužov, z ktorých len 5 % je adekvátne liečených pre ažkosti spojené s TDS [7]. Údaje o incidencii a prevalencii TDS u mužov v Slovenskej republike do t. č. prakticky neexistujú. V roku 2004 bolo v SR medikamentózne liečených 880 mužov pre syndróm starnúceho muža: celkové náklady na terapiu činili 10 644 320 Sk [12].

SUBSTITUČNÁ LIEČBA TDS

Indikácie pre androgénnu substitučnú liečbu (ART - androgen replacement therapy, TRT - testosterone replacement therapy) ukazuje tab. 1 [1,2,5,8]. Ciele a riziká hormonálnej substitučnej terapie (ART) sú uvedené v tab. 2 [1,2,5,8,13]. Liečba TDS je väčšinou dlhodobá so snahou dosiahnu a udrža sérové hladiny TST vo fyziol­gických hraniciach [1,2,7,8,14-16]. Na substitučnú terapiu mužov s TDS sú dnes k dispozícii bezpečné a účinné preparáty TST (perorálne, parenterálne, transdermál­ne, bukálne) (tab. 3) [1,2,5,7,12,13,14,17]. Perorálna (tbl) a najmä transdermálna (mas, krém, náplas, gél a pod) forma aplikácie ukázali vo viacerých štúdiách optimálny farmakokinetický profil u star­šie­ho muža (s možnosou rýchleho ukončenia podávania pri prípadnom neželanom účinku substitučnej liečby) [7,14]. Výhodou „superdepótnych“ injek­čných preparátov je tiež dlhodobo stabilná sérová koncentrácia TST v normálnych rozmedziach a najmä pre pacienta prija­teľný, až 3mesačný interval medzi jednotlivými aplikáciami [7,14]. Prejavy „predávkovania“ (agresivita, hypersexualita) pacientov po ART sú extrémne vzácne [1,18]. Kontraindikácie ART sú ukázané v tab. 4 [7,13]. Možné nežiaduce účinky substitučnej liečby androgénmi sú: 1. indukcia erytropoézy (polycytémia a zhoršenie prekrvenia mozgu), 2. retencia sodíka (najmä u pacientov so srdcovou alebo obličkovou nedostatočnosou), 3. oli­go­spermia až azoospermia, zníženie množstva ejakulátu, 4. zmeny v hladinách sérových lipidov, 5. vplyv na vývoj prosta­tickej žľazy je otázny a zrejme nie až tak dramatický, akoby sa predpokladalo [2,7,13,14,17]. U pacientov liečených substitučným podávaním androgénov je nevyhnutné pravidelné sledovanie (klinické kontroly, laboratórne vyšetrenia, efekt liečby a pod.) (tab. 5) [7].

1. Indikácie pre androgénnu substitučnú liečbu u andropauzálnych mužov [1,2,5,8].
Indikácie pre androgénnu substitučnú liečbu u andropauzálnych mužov [1,2,5,8].

2. Androgénna substitučná terapia pre starnúceho hypogonadálneho muža [1,2,5,8,13].
Androgénna substitučná terapia pre starnúceho hypogonadálneho muža [1,2,5,8,13].

3. Preparáty používané (v súčasnosti) na androgénnu substitučnú terapiu u hypogonadálnych mužov [12-14].
Preparáty používané (v súčasnosti) na androgénnu substitučnú terapiu u hypogonadálnych mužov [12-14].

4. Kontraindikácie androgénnej substitučnej terapie [7,13].
Kontraindikácie androgénnej substitučnej terapie [7,13].

5. Kontroly andropauzálneho pacienta liečeného substitučnou liečbou androgénmi [7].
Kontroly andropauzálneho pacienta liečeného substitučnou liečbou androgénmi [7].

ART A RIZIKO OCHORENÍ PROSTATICKEJ ŽĽAZY

Testosterón a benígna prostatická hyperplázia (BPH)

Testosterón má značný vplyv na vývoj a proliferáciu buniek predstojnej žľazy. Fy­zio­logické hladiny androgénov sú pod­mien­kou pre potlačenie/zníženie apoptózy (bunkovej smrti) buniek prostatického epitelu. V experimente bolo dokázané, že po androgénnej deprivácii väčšina (60–70 %) sekrečných buniek prostaty rýchlo (v priebehu 7 dní) zaniká. Následná aplikácia androgénov u dospelých, kastrovaných potkaních samcov viedla k „spusteniu“ opätovného rastu prostatickej žľazy [17]. Napriek tomu, že BPH je závislá od prítomnosti cirkulujúcich androgénov, neboli zaznamenané významné rozdiely v hladi­nách TST u mužov s benígnym zväčšením prostaty v porovnaní s tými, ktorí nemali BPH [17,19-21]. Aj v humánnej medicíne bolo dokázané, že výrazné zníženie sérového TST vedie ku zmenšeniu prostatic­kej žľazy [17]. V prípade substitúcie TST dochádza k pomerne rýchlemu zvýšeniu objemu prostaty a to už v priebehu prvých 6 týždňov od začiatku liečby [17,19-21]. Nedávna metaanalýza 13 štúdií (zaoberajúcich sa vzahom ART a možným rizikom vzniku chorôb prostaty) ukázala, že ART má za následok: mierne zvýšenie objemu prostaty (len do očakávanej veľkosti u eugonadálnych mužov), marginálne (okrajové) zvýšenie hodnôt sérového PSA (prostatického špecifického antigénu), nezmenenie (nezhoršenie) prúdu moču/ objemu postmikčného rezidua (tab. 6 a 7) [13,17]. Podobné skúsenosti sme potvrdili aj v našom súbore 49 hypogonadálnych mužov liečených TRT (pri 92% efektivite liečby) v NsP Skalica (tab. 8). Aplikácia TST u hypogonadálnych mužov s BPH tiež nezvyšuje frekvenciu komplikácií (retencie moču, chirurgické riešenie BPH a pod.). Dokonca ani dlhodobá aplikácia suprafy­ziologických dávok TST u eugonadálnych mužov neviedla k podstatnému zvýšeniu hladín PSA v sére [22]. Všetky tieto feno­mény je možné vysvetli hypotézou, že zrej­me existuje určitá maximálna hranica vplyvu (saturácie) testosterónu, po pre­kročení ktorej už nie je možná ďalšia sti­mulácia prostatického tkaniva mužským pohlavným hormónom [17]. Zhoršenie príznakov dolných močových ciest (LUTS - Lower Urinary Tract Symptoms) po TRT bolo pozorované len u hypogonadálnych pacientov s výraznými mikčnými obtiažami (IPSS > 20) spôsobenými benígne zväčšenou prostatickou žľazou [13,17].

6. Substitučná liečba testosterónom a hodnota prostatického špecifického antigénu v sére [13,17].
Substitučná liečba testosterónom a hodnota prostatického špecifického antigénu v sére [13,17].

7. Účinok substitučnej liečby testosterónom na dolné močové cesty [13,17].
Účinok substitučnej liečby testosterónom na dolné močové cesty [13,17].

Testosterón a karcinóm prostaty (KP)

KP je výsledkom zložitých a zatiaľ stále nie celkom jasných interakcií medzi starnutím, genetickými a rastovými faktormi, hormónmi a životným prostredím. Už pred 70 rokmi práce Hugginsa et al [23] po­ukázali na možný súvis medzi TST a KP. Je všeobecne známe, že s pribúdajúcim vekom sa na jednej strane zvyšuje incidencia a prevalencia KP a na druhej strane klesá hladina TST. Jednoduché vysvetlenie ponúkajúcej sa korelácie medzi TST a KP však nie je možné všeobecne akceptova.

Môže substitúcia TST vyvola KP?

Aplikácia androgénov pri klinickom KP síce vedie k stimulácii bunkovej proliferácie, ale vplyv androgénov na premenu preklinického do klinického KP je nejasný a nebol doteraz potvrdený ani v experimente, ani v klinickej praxi [13,17,24-26]. Niekoľko rokov je známa hypotéza vývoja KP cez prostatickú zápalovú atrofiu (PIA - prostatic inflammatory atrophy) a následnú prostatickú intraepitelovú neopláziu (PIN). Už dávnejšie bolo potvrdené, že ART nemá vplyv na prekanceróznu léziu KP - na tzv. PIA. Existuje hypotéza, že aplikovaný TST môže naopak výhodne uplatni svoj protizápalový účinok na už existujúcu PIA v prostate postihnutého muža [13,17,27-30]. Viacero autorov poukázalo na význam inhibítora cyklín kinázy (p27) pri kontrole opätovného rastu prostatickej žľazy po substitúcii androgénov. V súčasnosti sa podrobne skúmajú vzahy medzi TST a génom p27 [13,17,31,32]. Všeobecne prevláda názor, že TST samotný nemôže by dostatočne „genotoxický“ na to, aby vyvo­lal karcinogenézu [2,4,5,13,14,17].

Metaanalýza ďalších 8 štúdií (v rozpätí rokov 1997-2004) ukázala, že ART naozaj ne­zvyšuje riziko KP: pri priemernom 20 (rozpätie 6–36) mesačnom trvaní ART u 433 pacientov bol KP dokázaný len u 7 (1,6 %) mužov (tab. 9) [13,17,33]. Aj novšie analýzy potvrdzujú, že percentuálny podieľ KP dokázaných v publikovaných TRT štúdiách u hypogonadálnych mužov nie je odlišný v porovnaní s výskytom rako­viny prostaty zisteným v štúdiách za­me­raných na skríning KP [13,17,24-26,34]. V priebehu niekoľko ročnej kontinuálnej TRT sme nezaznamenali vývoj rakoviny prostatickej žľazy ani u jedného z našich 49 pacientov (tab. 8). Nedostatkom tohto tvrdenia je zatiaľ relatívne malý počet mužov sledovaných viac ako 1 rok.

8. Substitučná liečba testosterónom u hypogonadálnych mužov* v NsP Skalica (1. 1. 2002–31. 12. 2006).
Substitučná liečba testosterónom u hypogonadálnych mužov* v NsP Skalica (1. 1. 2002–31. 12. 2006).

9. Výskyt karcinómu prostaty u hypogonadických mužov v priebehu androgénnej substitučnej liečby [13,17,33].
Výskyt karcinómu prostaty u hypogonadických mužov v priebehu androgénnej substitučnej liečby [13,17,33].

Rhoden et al [35] nezaznamenali žiadne prudké zvýšenie vývoja/rastu KP ani v skupine s vysokým rizikom KP (20 hypogonadálnych mužov s histologicky dokázaným HG /High Grade/ PIN) po 12 mesiacoch kontinuálnej TRT.

Možno teda konštatova, že izolované správy o „karcinogenéze de novo“ KP nie sú dostatočne dokázané a ani dokumentované [2,4,5,13,14,17, 24-26].

Znamená vysoká hladina TST aj zvýšené riziko KP?

Gann et al [27] síce zaznamenali zvýšené riziko KP u mužov s vysokými hladinami cirkulujúceho TST a s nízkymi hodnotami SHBG (sexuálne hormóny viažuce proteíny Sexual Hormones Binding Globulins) v sére, ale ďalší autori podobné závery nepotvrdili [13,17, 24 26]. Shaneyfelt et al [36] pozorovali, že muži s vyššou hladinou (v hornej štvrtine normálneho rozpätia) celkového (t)T mali 2,34krát vyššie riziko vzniku KP v porovnaní s mužmi s nižšími hodnotami tT. Treba však konštatova, že práce, ktoré sa zaoberali touto otázkou, mali viaceré nedostatky: neúplne až protirečivé údaje získané z „otvorených“ štúdií, malý počet pacientov a zväčša krátke trvanie sledovania postihnutých jedincov [13,17].

Bolo dokázané, že u pacientov s KP dochádza síce k prechodnému, ale významnému zvýšeniu sérových hladín TST v priebehu prvých 8 až 10 dní po aplikácii LHRH (hormón uvoľňujúci luteotropný hormón - Luteinising Hormone Releasing Hormone) analógov. Napriek tomu v tomto „rizikovom“ období tzv. „vzplanutia andro­génov (testosterone flare)“ ani raz nebolo zaznamenané zvýšenie hodnôt PSA v sére [37-39]. Viacerí autori predpokladajú, že zvýšenie hladín TST zrejme nie je príčinou progresie u týchto pacientov [2,5,13,14, 17,24-26,37]. Vedľajšie „príhody“ (zvýšená kostná boles, retencia moču, paraplégia a pod) v priebehu „flare intervalu“ sú zrejme v dôsledku prirodzeného priebehu metastatického KP, prípadne môže zohráva úlohu aj priamy účinok TST na kostný metabolizmus.

Metaanalýza 16 longitudinálnych (po­pulačných) štúdií (612 mužov sledovaných 10,5 roka) nepreukázala žiadny súvis medzi hladinou celkového (t)TST a vznikom a vývojom KP [33]. Len v jednej štúdii bolo zaznamenané zvýšené riziko KP u mužov s nízkymi hladinami TST v sére [33,37].

Yano et al [40] pri analýze svojho súboru 420 mužov (priemerný vek 68,3 roka) nezaznamenali žiadny signifi­kant­ný rozdiel v priemernej hladine TST pred liečbou medzi mužmi s BPH a pacientkami postihnutými KP. Súčasne potvrdili zvýše­né hladiny TST u jedincov s dobre diferen­co­vanými KP v porovnaní s mužmi so stredne alebo nízko diferencovanými nádormi (p < 0,01). Muži s KP pri hodnotách PSA < 10 ng/ ml a PSAD (density) < 0, 15 ng/ ml mali signifikantne vyššie hodnoty T. ďalšie potvrdenie týchto súvislostí zrejme umožní zvýši efektivitu skríningu KP práve v skupine mužov s relatívne nízkym rizikom KP (v tzv. „šedej zóne“ hodnôt celkového PSA: 4–10 ng/ ml).

Nízka hladina TST a KP

Nebola potvrdená úvaha, že ak zvýšená hladina TST je spojená so zvýšeným rizikom KP, tak potom logicky nízke hodnoty TST predstavujú aj menšie riziko KP. Naopak Morgentaler et al [41] biopticky dokázali KP u 14,3 % hypogonadálnych mužov (priemerný vek 58 rokov, pri normálej hodnote PSA a s negatívnym DRV). V tomto ich súbore bol KP potvrdený až u 29 % mužov starších ako 60 rokov (pre porovnanie len 15,2 % výskyt KP v rovnakej vekovej skupine v placebovom ramene štúdie PCPT – Prostate Cancer Prevention Trial) [41,42]. Viacerí autori zaznamenali signifikantne vyšší výskyt menej diferenco­vaných, relatívne hormonálne nezávislých, agresívnejších KP práve pri nižšej hladine androgénov, najmä u mladších mužov [1,13,24-26,33,43,44]. U pacientov s lo­kalizovaným KP môže by „predliečebná“ sérová hladina TST nezávislým prediktorom extraprostatickej choroby [13,17]. Muži s KP a so súčasne nízkou hladinou voľného TST (fTST) mali oveľa rozsiahlejšie ochorenie v porovnaní s jedincami, ktorí mali normálne hodnoty fTST v sére. Niektorí autori potvrdili, že väčšina ich pacientovs KP s nepriaznivou hodnotou Gleaso­nov­ho histologického gradingu (GS – Gleason Score ³ 8) mala znížené hladiny sérového TST v čase diagnózy rakoviny prostaty [7,13,17,33].

Aj najnovšie práce poukazujú na to, že nízka hladina sérového TST priamo súvisí: s horším (patologickým i klinickým) štádiom KP, so zvýšenou hodnotou GS, s vyšším výskytom histologicky dokázanej mikrovaskulárnej tumoróznej denzity, so zvýšenou hustotou výskytu androgénovych receptorov v tkanive nádoru a pod [24-26,33]. Teloken et al [45] zaznamenali po radikálnej prostatektómii (RAPE) vyšší (39 %) výskyt pozitívnych chirurgických okrajov u pacientov s nízkym celkovým (t)TST v porovnaní s mužmi s normálou hladinou tT v sére v čase operácie (len 14, 6 %). Imamoto et al[13] potvrdili signifikantne nižšie hladiny sérového TST u mužov s pokročilým KP (pT3-4, N1) v porovnaní s mužmi, ktorý mali len lokalizované ochorenie (pT2).

Aké sú predpokladané mechanizmy, ktoré vedú k endokrinným zmenám u mužov s KP?

Vieme, že prostata (najmä bunky KP) vylučujú rôzne látky (najmä bielkovinovej povahy), ktoré uplatňujú negatívnu spätnú väzbu na hypotalamo-hypofýzo-gonadálnu os. Tieto rôzne, väčšinou inhibičné, faktory (napr. inhibín a pod.) utlmujú tvorbu/ sekréciu gonadotropínov v hypofýze a znižujú aj sérové hladiny T. Hypoteticky je predpokladané, že „tlmivé“ faktory sú produkované (secernované) vo zvýšenej miere práve nediferencovanými neoplas­tic­kými bunkami KP. V dôsledku toho sa dá vysvetli, prečo je sérová hladina TST vyššia v priebehu skorších štádií KP v porovnaní s neskoršími (pokročilejšími) stavmi - keď malignita a štádium KP progredujú. K tejto teórii sa v súčasnosti pri­kláňa viacero autorov, ktorí však upozorňujú, že problematika je určite zložitej­šia a nie je ešte dostatočne objasnená [13,17,24-26,33]. ďalší výskum na tomto poli je nevyhnutný. Najnovšie práce po­uka­zujú na význam polymorfizmu androgé­nových receptorov, vplyv aberácií pri metylácii DNK, ktoré poukazujú na gene­ticky podmienené rozdiely „stavu androgenizácie“ u každého jedinca mužského pohlavia [46,47]. Heráček et al [48] dokázali u mužov s potvrdeným KP signifikantne vyššiu koncentráciu andro­génov (testosterónu, dihodyrotestosterónu a epitestosterónu) v prostatickom tkanive v porovnaní s mužmi s BPH. Podobné rozdiely však neboli zaznamenané pri hodnotení hladín tých istých androgénov v sére - a to ako u pacientov s KP, tak ani u mužov s BPH.

TRT u mužov po radikálnej (kuratívnej) liečbe KP

Dnes sa začínajú diskutova aj možnosti liečebného použitia prípravkov TST u symptomatických hypogonadických mužov po úspešnej kuratívnej liečbe KP [1,7,13,14,49,50]. Najnovšie odporúča-nia Európskej urologickej spoločnosti (EAU - European Association of Urology) a Medzinárodnej spoločnosti pre výskum starnúceho muža (ISSAM - International Society for the Study of the Aging Male) hovoria: „Muži úspešne kuratívne liečení pre KP a trpiaci symptomatickým hypogonadizmom môžu by kandidátmi pre ART po dostproti takémuto odporúčaniu. Lekár musí ma dostatočné praktické skúsenosti a vedomosti o výhodách/nevýhodách ART v tejto situácii“ [50]. Aj keď počet takto liečených mužov je zatiaľ nedostatočný, recidíva KP (vyjadrená rekurenciou PSA) po ART nebola doteraz zaznamenaná ani u jedného pacienta (tab. 10) [13].

10. Androgénna substitučná liečba u pacientov po radikálnej prostatektómii* [13].
Androgénna substitučná liečba u pacientov po radikálnej prostatektómii* [13].

KONTROLY PACIENTA LIEČENÉHO ART

U pacientov liečených substitučným podávaním androgénov je nevyhnutné pravidelné sledovanie (klinické kontroly, laboratórne vyšetrenia, efekt liečby a pod.) (tab. 5). Pri suplementácii TST niektorí autori neodporúčajú laboratórne monitorova hladiny TST a efekt liečby hodnotia len na základe: zmien v subjektívnom stave pacienta a dôkazu objektívnych zmien zaznamenaných pri pravidelnom klinickom vyšetrení starnúceho muža. ďalšia skupina autorov zase zastáva názor, že priebežné kontroly hladiny TST sú vhodné a potrebné pre lepšiu objektivizáciu účinku dlhodobej substitučnej androgénnej liečby u mužov s TDS syndrómom. DRV a stanovenie PSA v sére sú povinné vyšetrenia pred začatím liečby TST, opakujú sa štvrročne počas prvého roku liečby, neskoršie raz za rok. Biopsia prostaty je indikovaná len pri pozitivite aspoň 1 z týchto 2 testov. Morales et al [51] odporúčajú sledova u mužov s TRT prípadnú dynamiku nárastu hodnôt sérovej koncentrácie PSA (tab. 11).

11. Sledovanie prostatickej žľazy a dolných močových ciest v priebehu androgénnej subtitučnej liečby u hypogonadálnych mužov [51].
Sledovanie prostatickej žľazy a dolných močových ciest v priebehu androgénnej subtitučnej liečby u hypogonadálnych mužov [51].

BUDÚCE (MOŽNÉ) SPÔSOBY ART U HYPOGONADÁLNYCH MUŽOV

V súčasnosti je v klinickom skúšaní via­cero liekových skupín (napr. selektívne modulátory androgénových/estrogéno­vých receptorov, antiestrogény, iné andro­gény a hormóny a pod.), ktoré by mohli by efektívne u mužov so syndrómom TDS (tab. 12) [13,17]. Avšak zatiaľ nie je dostatok informácií na ich rutinne použitie v humánnej medicíne a preto zatiaľ chýbajú aj údaje o možných rizikách pre prosta­tickú žľazu.

ZÁVER

Androgénna nedostatočnos u starších mužov (TDS) je skutočná klinická entita, ktorá je dnes už efektívne liečená substitúciou v organizme chýbajúcich andro­génov (tzv. ART - Androgen Replacement Therapy). ART je indikovaná u mužov s príznakmi hypogonadizmu, ktorý je biochemicky potvrdený. Správne indikovaná, aplikovaná a monitorovaná substitučná androgénna liečba má nesporný priaznivý účinok so signifikantným zvýšením kvality života starnúceho muža. Liečbu TDS je potrebné ešte viac „uši“ na konkrétneho, dobre informovaného pacienta, t. j. je nutný individualizovaný výber konkrétneho liečebného prípravku v spolupráci s pacientom! Liečiaci lekár by mal ma dostatočné vedomosti o výhodách a nevýhodách každého preparátu a lieče­ný pacient by mal ma možnos aktívne spolupracova pri výbere lieku. Bežne dostupné prípravky testosterónu (T) sú (s vý­nimkou alkylovaných - v tomto prehľade neuvedených) bezpečné a účinné. Kontraindikácie ART sú dobre definované - karcinóm prostaty (KP) a karcinóm prsníka sú absolútnymi kontraindikáciami pre substitúciu androgénov. Závažná benígna obštrukcia na úrovni krčka močového mechúra spôsobená benígnou prostatic­kou hyperpláziou (BOO/ BPH - Bladder Outlet Obstruction/Benign Prostate Hyper­plasia) je síce tiež kontraindikáciou pre použitie ART, ale androgénna substitúcia môže by začatá po liečbe BOO (pritom BOO/ BPH mierneho stupňa predstavuje len relatívnu kontraindikáciu ART). Výskyt KP v populácii starších mužov liečených dlhodobou TRT je nízky (1 %) a zodpovedá hodnotám výskytu KP v bežnej/skrínovanej) populácii. Zvýšenie rizika výskytu KP nebolo pozorované ani u mužov so zvýšeným rizikom rakoviny prostaty (HG-PIN). Doteraz nebol podaný žiadny ve­dec­ký dôkaz, že vyššia hladina endogénneho TST je rizikovým faktorom prnízkej hladiny sérového TST neznižuje riziko KP. Je potrebné si uvedomi, že TRT nie je opakom kastrácie. Vek (vysoký) muža s LOH nie je dôvodom pre neliečenie mužov so syndrómom TDS.

Starostlivos o starnúceho muža je v súčasnosti len v začiatkoch a stretáva sa s radom problémov a otázok. Samotní starší muži nie sú ešte celkom pripravení na takú medicínsku starostlivos aká je bežne venovaná napr. rovnako starým že­nám. Multidisciplinárna spolupráca urológa s ďalšími odborníkmi a viac kvalitných, dlhodobých klinických štúdií na väčšom počte pacientov budú zárukou ešte lepšie­ho objasnenia tejto modernej a zaujímavej medicínsko - sociálnej problematiky.

doc. MUDr. Jozef Marenčák, Ph.D.

Urologické oddelenie NsP Skalica

Koreszkova 2, 909 02 Skalica

e-mail: marencak@ehs.sk


Sources

1. Morales A. The andropause: bare facts for urologists. BJU Int 2003; 91(4): 311-313.

2. Breza J, Novotný V, Bujdák P. Syndróm starnúceho muža. Sexuológia 2002; 2(1): 20-24.

3. Morales A, Heaton J, Carson C. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol 2000; 163(4): 705-712.

4. Morales, A. , Schulman, C. , Tostain, J. et al. : Testosterone deficiency syndrome (TDS) needs to be named appropriately - the importance of accurate terminology. Eur. Urol. , 50, 2006; (2): 407-409.

5. Morales A, Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late onset hypogonadism in males. Aging Male 2002; 5(5): 74.

6. Krause W. Die endokrine Basis von sexuellen Funktions - storungen im Alter. Urologe A 2000; 39(5): 411-413.

7. Ludwig G. PADAM aus urologischer Sicht. Urologe A 2000; 39(5): 407-410.

8. Morales A, Buvat J, Gooren L et al. Endocrine aspects of men sexual dysfunction. In: Lue T. Sexual Medicine - sexual dysfunctions in men and women. Paris: Health Publication 2005: 345-382.

9. Harman S, Metter E, Tobin J et al. Baltimore longitudinal study of aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(4): 724.

10. Feldman H, Longcope C, Derby C et al. Age trends in the levels of serum testosterone and other hormone in middle age men: longitudinal results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(4): 589.

11. Morley J, Kaiser F, Perry H et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997; 46(5): 410.

12. Marenčák J. Andropauza. Súčas Klin Prax 2006; 3(suppl 1): 4-14.

13. Schulman C. Androgen replacement therapy in men at risk for prostate disease. 6th International Consultation on new developments in prostate cancer and prostate disease, June 24-27 2005, Paris, France.

14. Nieschlag E, Behre H, Bouchard P et al. Testosterone replacement therapy: current trends and future. Hum Reprod Update 2004; 10(5): 409-419.

15. Marenčák J. Syndróm starnúceho muža. Lekár List 2002; 7(28): 5-6.

16. Marenčák J, Moro R, Maskalyk M. Diagnostika a liečba mužov v andropauze. Urológia 2003; 9(4): 20-26.

17. Schulman C, Horie S, Kaufman J et al. Androgen therapy in men at risk for prostate disease. In: Mc Connell J , Denis L, Akaza H et al. Prostate cancer. 21. ed. Paris: Health Publication 2006: 348-362.

18. Behre H, Nieschlag E. Testosteronsubstitution beim alternden Mann. Urologe A 2000; 39(5): 421-424.

19. Behre H, Bohmeyer J, Nieschlag E. Prostate volume in testosterone - treated and untreated hypogonadal men in comparison to age - matched normal controls. Clin Endocrinol 1994; 40(3): 341-349.

20. Tenover J. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrin Metab 1992; 75(3): 1092-1098.

21. Sih R, Morley J, Kaiser F et al. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-months randomised controlled trial. J Clin Endocrin Metab 1997; 82(4): 1661-1667.

22. Bhasin S, Storer T, Berman N et al. The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men. N Eng J Med 1996; 335(1): 1-7.

23. Huggins C, Stevens R, Hodges C et al. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941; 43(2): 209.

24. Tubaro A. Testosterone and prostate cancer. Eur Urol 2007; 51(2): 293-295.

25. Morales A. Testosterone and prostate health: de­bun­king myths demandes evidence, caution, and good clinical judgement. Eur Urol 2006; 50(5): 895-897.

26. Gould D, Kirby R. Testosterone replacement therapy for late onset hypogonadism: what is the risk of inducing prostate cancer? Prostate cancer and prostatic diseases advance online publication, 1. November 2005. doi: 10.1038/sj.pcan.4500839

27. Gann P, Hennekens CH, Ma J et al. Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88(4): 1118-1126.

28. Chen L, Stacewicz - Sapuntzakis M, Duncan C et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce - based entrees as a whole - food intervention. J Natl. Cancer Inst 2001; 93(6): 1872-1879.

29. Clark L, Combs G, Turnbull B et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: a randomised controlled trial. JAMA 1996; 276(7): 1957-1963.

30. De Marzo A, Marchi V, Epstein J et al. Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis. Am J Pathol 1999; 155(8): 1985-1992.

31. Jiang F, Wang Z. Identification of androgen - responsive genes in the rat ventral prostate by complementary deoxyribonucleic acid subtraction and microarray. Endocrinology 2003; 144(7): 1257-1265.

32. Henhgst L, Reed S. Translation control of p27 accumulation during the cell cycle. Science 1996; 271(8): 1861-1864.

33. Rhoden E, Morgentaler A. Risks of testosterone - replacement therapy and recommendations for monitoring. N Eng J Med 2004; 350(2): 482-492.

34. Hsing A. Hormones and prostate cancer: what´s next? Epidemiol Rev 2001; 23(1): 42-58.

35. Rhoden E, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal mena t high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatmnet in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003; 170(8): 2348-2351.

36. Shaneyfelt T, Husein R, Bubley G et al. Hormonal predictors of prostate cancer: a meta analysis. J Clin Oncol 2000; 18(5): 847-853.

37. Morgentaler A. Testosterone and prostate cancer: an historical perspective on a modern myth. Eur Urol 2006; 50(3): 935-939.

38. Tomera K, Gleason D, Gittelman M et al. The gonadotropin - releasing hormone antagonist Abarelix depot versus luteinizing hormone releasing hormone agonists leuprolide or goserelin: initial results of endocrinological and biochemical efficacies in patients with prostate cancer. J Urol 2001; 16(7): 1585-1589.

39. Freeland S, Partin A. Prostate - specific antigen: update 2006. Urology 2006; 67(2): 458-460.

40. Yano M, Imamoto T, Suzuki H et al. The clinical potential of pretreatment serum testosterone level to improve the efficiency of prostate cancer screening. Eur Urol 2007; 51(1): 375-380.

41. Morgentaler A, Brunning C, De Wolf W. Incidence of occult prostate cancer among men with low total or free serum testosterone. JAMA 1996; 276(8): 1904-1906.

42. Thompson I, Pauler D, Goodman P et al. Prevalence of prostate cancer among men with prostate-specific antigen level ? ng per milliliter. N Eng J Med 2004; 350(8): 2239-2246.

43. Ribeiro M, Ruff P, Falkson G. Low serum testosterone and a younger age predict for a poor outcome in metastatic prostate cancer. Am J Clin Oncol 1997; 20(8): 605-608.

44. Hoffman M, DeWolf W, Morgentaler A. Is low serum free testosterone a marker for high grade prostate cancer? J Urol 2000; 163(7): 824-827.

45. Teloken C, De Ros C, Caraver F et al. Low testosterone levels are associated with positive surgical margins in radical retropubic prostatectomy: hypogonadism represents bad prognosis in prostate cancer. J Urol 2005; 174(9): 2178-2180.

46. Nieschlag E, Gromoll J, Zitzmann M. Clinical relevance of androgen receptor pylomorphism. Eur Andr 2007; 1(suppl 1): 36.

47. Beharka R. Aging male, hormonal and genetic alterations. Eur Andr 2007; 1(suppl 1): 28.

48. Heráček J, Hampl R, Hill M et al. Tissue and serum levels of principal androgens in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. Eur Andr 2007; 1(suppl 1): 58.

49. Morales A. Endocrine aspects of men and women sexual dysfunctions including hormonal treatment. 2nd International Consultation on Erectile and Sexual Dysfunctions, June 28-July 1 2003, Paris, France.

50. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre H et al. Investigation, treatment and monitoring of late - onset hypogonadism in males. Guidelines of European Association of Urology 2007. Arnhem 2007: 1-4.

51. Morales A, Buvat J, Gooren L et al. Endocrine aspects of sexual dysfunction. J Sex Med 2004; 1(1): 69-81.

Labels
Paediatric urologist Urology
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#