Efektivita kombinace monoklonálních protilátek tixagevimab-cilgavimab v prevenci a léčbě pacientů s vysokým rizikem rozvoje COVID-19

Overview

COVID-19 způsobený SARS-CoV-2 představuje již více než dva roky život ohrožující globální pandemické onemocnění, které přispívá k vysoké úmrtnosti. Obzvláště rizikovou skupinou jsou starší jedinci s komorbiditami a imunokompromitovaní nemocní. Úsilí vědeckého výzkumu se proto intenzivně soustředí na vývoj a optimalizaci léčby nemoci COVID-19. Časná léčba SARS-CoV-2-neutralizujícími monoklonálními protilátkami se ukázala in vitro i v klinické praxi jako účinná u pacientů s vysokým rizikem progrese nemoci do těžkého COVID-19. Souhrnná práce shrnuje potenciální klinické přínosy nedávno schválené kombinace monoklonálních protilátek tixagevimab a cilgavimab pro prevenci a léčbu COVID-19.

Klíčová slova:

monoklonální protilátky – léčba – vakcinace – preexpoziční profylaxe – COVID-19 – tixagevimab – cilgavimab – imunokompromitovaný hematologický pacient

ÚVOD

Onemocnění COVID-19 (coronavirus disease 2019) způsobené SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2) se objevilo poprvé na konci roku 2019 ve Wu-chanu s následným rozvojem globální pandemie a více než 6 miliony úmrtí [1]. Několik z mutovaných SARS-CoV-2 označených za varianty vzbuzující obavy (Alpha, Delta, Omicron) způsobilo postupné pandemické vlny [2]. V souvislosti s probíhající vlnou varianty Omicron byla popsána řada jejích podlinií lišících se v citlivosti vůči přechozí vakcinaci proti COVID-19 a přirozené imunitě po prodělané infekci. Omicron BA.1, poprvé identifi kovaný v Botswaně v listopadu 2021, vedl vzhledem k nízké účinnosti očkování a přirozené imunity po prodělaném COVID-19 k vysoké četnosti průlomových infekcí a nárůstu počtu infi kovaných, i když s méně závažným průběhem [3–5]. Varianta BA.2 je oproti BA.1 citlivá k aktivní imunizaci, na rozdíl od variant BA.4 a BA.5, hlášených poprvé začátkem roku 2022 z Jižní Afriky, opět se sníženou citlivostí vůči očkování a přirozené imunitě po prodělané infekci BA.1 [6–8]. Očkování proti COVID-19 obecně představuje účinnou prevenci symptomatického a závažného COVID-19 [9], avšak ně kte ré skupiny oslabených jedinců zůstávají vzhledem k neustálé cirkulaci SARS-CoV-2 v populaci v ohrožení [10]. Starší jedinci s komorbiditami a imunokompromitovaní pacienti jsou tak vystaveni riziku průlomových infekcí, závažného průběhu a následků COVID-19 a smrti, zvláště v souvislosti s výskytem nových variant s nižší účinností vakcín [9,11–18]. Prolongované infekce a reinfekce způsobené SARS-CoV-2 nezřídka popisované u imunokompromitovaných jedinců navíc mohou samy o sobě vést ke vzniku nových variant [19]. Kromě toho podstatná část celosvětové populace zůstává stále neočkovaná [20], a je tak vystavena zvýšenému riziku hospitalizace a úmrtnosti na COVID-19 ve srovnání s očkovanými jedinci [17,21,22].

Z tohoto důvodu jsou zapotřebí výzkum, který neustále probíhá, a vývoj nových léků s cílem chránit rizikovou populaci a snížit zátěž systémů zdravotní péče. Navzdory určitému pokroku v léčebných možnostech COVID-19, vč. několika vakcín, antivirotik a monoklonálních protilátek, zůstává skupina imunokompromitovaných pacientů s hematologickými malignitami ve zvýšeném riziku komplikovaného, protrahovaného, recidivujícího COVID-19 a smrti [23–28]. Recentně publikovaná data u očkovaných pacientů s hematologickými malignitami, zejména podstupujících B-lymfodepleční terapii, prokázala sníženou imunitní odpověď a zvýšené riziko infekce způsobené SARS-CoV-2, hospitalizace a úmrtí přesahující 10 % [18,29,30].

Včasná léčba určitými SARS-CoV- -2-neutralizujícími monoklonálními protilátkami a jinou antivirovou terapií se ukázala jako efektivní [13,31–38]. Nicméně jejich účinnost může být omezena vznikem nových variant SARS-CoV-2, zejména Omicron BA.4/ 5 [4,6,33,39].

V naší souhrnné práci předkládáme výsledky dosavadních studií týkajících se použití kombinace monoklonálních protilátek neutralizujících SARS-CoV-2 – tixagevimabu- cilgavimabu (T+C) – v prevenci a léčbě COVID-19 u defi novaných skupin pacientů.

TIXAGEVIMAB-CILGAVIMAB

Tixagevimab-cilgavimab (AZD7442, Catalent, Bloomington, IN, USA), léčivý přípravek s obchodním názvem EVUSHELD, je kombinací dvou plně lidských monoklonálních protilátek neutralizujících SARS-CoV-2 s prodlouženým poločasem, které se současně vážou na odlišné, nepřekrývající se oblasti vazebné domény receptoru virového spike proteinu [40] (obr. 1). Léčivý přípravek je určen pro intramuskulární podání umožňující včasnou intervenci v ambulantním režimu [36,38]. Jeho prodloužený poločas 90 dnů (ve srovnání s kratšími poločasy 18–32 dnů jiných monoklonálních protilátek neutralizujících SARS-CoV-2), vyplývající ze specifi ckých genetických modifikací aminokyselin (YTE: M257Y, S259T, T261E), by potenciálně mohl poskytnout dlouhodobou ochranu proti symptomatickému COVID-19 a zmírnit průběh onemocnění [40–44]. V probíhající studii fáze 1 poskytla jednorázová intramuskulární aplikace 300 mg AZD7442 u zdravých jedinců průměrný neutralizační titr SARS-CoV-2 v séru více než 10krát vyšší než titr rekonvalescentního séra po dobu nejméně 3 měsíců, přičemž 9 měsíců od podání zůstal titr 3× vyšší než u rekonvalescentního séra [40].

Tixagevimab-cilgavimab má in vitro v porovnání s ostatními monoklonálprotilátkami velmi dobrou neutralizační aktivitu SARS-CoV-2 vč. variant vzbuzujících obavy [40]. Práce porovnávající senzitivitu varianty Omicron BA.1 a BA.2 s různými monoklonálními protilátkami prokázala po aplikaci T+C neutralizaci u 66 % (19/ 29) a 100 % (29/ 29) jedinců [45]. Ve srovnání s variantou Delta byly neutralizační titry sníženy výrazněji proti BA.1 (344×) v porovnání s BA.2 (9×). Podobně i další práce prokázaly nižší, ale zachovalou aktivitu T+C proti variantě BA.1 a BA.4/ 5 ve srovnání s BA.2 [4,46,47].

Tixagevimab-cilgavimab získal na základě výsledků studie PROVENT povolení k použití v různých zemích, vč. České republiky, pro prevenci COVID-19 u defi nované skupiny dospělých a dětí (ve věku 12 let a starších s hmotností alespoň 40 kg) [41,48,49]. Současně již byla publikována data studie fáze 3 TACKLE dokazující efektivitu a bezpečnost kombinace T+C v léčbě COVID-19 u nehospitalizovaných dospělých pacientů s mírným až středně těžkým COVID-19 [44].

TIXAGEVIMAB-CILGAVIMAB V PREEXPOZIČNÍ PROFYLAXI

COVID-19 Použití T+C v preexpoziční profylaxi COVID-19 hodnotila u dospělých pacientů randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, PROVENT [41]. Kritérium k zařazení představovalo zvýšené riziko neadekvátní odpovědi na aktivní imunizaci z důvodu věku ≥ 60 let, komorbidity, oslabené imunity nebo intolerance očkování. Zařazeným jedincům byly aplikovány dvě samostatné intramuskulární injekce 150 mg tixagevimabu / 150 mg cilgavimabu nebo placeba. Ze studie byli vyloučeni jedinci s laboratorně potvrzenou infekcí virem SARS-CoV-2 v anamnéze nebo s průkazem protilátek proti SARS-CoV-2 při screeningu.

Primární analýza zahrnovala 5 172 pacientů (T+C – 3 441; 67 % / placebo – 1 731; 33 %). Tixagevimab-cilgavimab významně snížil riziko symptomatického, RT-PCR potvrzeného COVID-19 v porovnání s placebem (8; 0,2 % vs. 17; 1,0 %) (snížení relativního rizika: 76,7 % [95 % CI 46,0–90,0]; p < 0,001). Medián doby sledování po podání přípravku byl 83 dní. Dobu do prvního symptomatického COVID-19 u pacientů v obou ramenech ukazuje obr. 2. Alespoň jedna nežádoucí příhoda byla hlášena s podobnou frekvencí v obou ramenech (35,3 % ve skupině T+C vs. 34,2 % ve skupině s placebem), přičemž většina nežádoucích příhod byla mírné nebo střední intenzity. Nejčastější nežádoucí příhodou s vysokým zájmem sledování byla reakce v místě aplikace studiové medikace se srovnatelným výskytem u pacientů s T+C (2,4 %) vs. placebem (2,1 %). Výskyt závažných nežádoucích příhod byl podobný v obou ramenech (1,4 % vs. 1,3 %), avšak pouze v jednom případě byl hodnocen v souvislosti se studiovou medikací (< 0,1 %). Jednalo se o rozvoj trombózy dolní mezenterické tepny po aplikaci T+C. Všech osm (0,2 %) úmrtí ve studii nesouviselo s podáním studiové medikace.

Výsledky studie podporují použití jedné dávky T+C k prevenci symptomatického a závažného COVID-19. Dodatečná analýza s mediánem sledování 6,5 měsíce navíc prokázala snížení relativního rizika vzniku symptomatického onemocnění o 83 % (11/ 3 441 – 0,3 % případů v rameni s T+C vs. 31/ 1 731 – 1,8 % případů v rameni s placebem). V rameni s T+C nebyly zaznamenány žádné závažné/ kritické případy COVID-19 v porovnání s pěti případy mezi účastníky s placebem [41].

K limitacím studie PROVENT patří nízký počet COVID-19 v menších podskupinách pacientů, vč. imunokompromitovaných jedinců, s omezeným hodnocením účinnosti [41]. Část jedinců navíc byla vyřazena z dlouhodobého sledování z důvodu podstoupení aktivní imunizace proti COVID-19 v průběhu studie.

TIXAGEVIMAB-CILGAVIMAB V LÉČBĚ

COVID-19 Efektivita a bezpečnost kombinace monoklonálních protilátek T+C v léčbě COVID-19 byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii TACKLE fáze 3 [44]. Do studie byli zahrnuti dospělí ambulantní nevakcinovaní pacienti s laboratorně potvrzeným lehkým až středně těžkým COVID-19 (stanoveným pomocí RT-PCR nebo antigenním testem v jakémkoliv vzorku z dýchacích cest odebraném 3 dny nebo méně před zařazením). Pro zařazení bylo vyžadováno zahájení studiové léčby do 7 dní od prvních symptomů. Randomizace probíhala 1 : 1 do větve s jednorázovým intramuskulárním podáním buď 300 mg tixagevimabu + 300 mg cilgavimabu, nebo placeba. Primárními cíli studie byly snížení rizika těžkého COVID-19 nebo úmrtí z jakékoliv příčiny až do dne 29 a bezpečnost.

K závažnému COVID-19 nebo úmrtí došlo u 18 (4 %) ze 407 jedinců ve skupině s T+C oproti 37 (9 %) ze 415 účastníků ve skupině s placebem (snížení relativního rizika: 50,5 % [95 % CI 14,6 –71,3]; p = 0,0096) (obr. 3). Absolutní snížení rizika bylo 4,5 % (95 % CI 1,1–8,0; p < 0,0001). Snížení relativního rizika rozvoje těžkého COVID-19 nebo úmrtí korelovalo s dobou podání T+C od nástupu příznaků (≤ 3 dny – 88 % vs. ≤ 7 dní – 50,5 %). K rozvoji respiračního selhání došlo signifi kantně méně často ve skupině s T+C ve srovnání se skupinou s placebem (3/ 405 – 1 % vs. 11/ 412 – 3 %; snížení relativního rizika: 71,9 % [95 % CI 0,3-92,1]; p = 0,036). Současně bylo ve skupině s T+C méně jedinců hospitalizováno pro COVID-19 oproti skupině s placebem (17/ 413 – 4 % vs. 40/ 421 – 10 %). Efektivita byla navíc podpořena rychlejším poklesem nálože SARS-CoV-2 RNA ze stěrů dutiny nosní ve skupině s T+C oproti skupině s placebem [44]. Nežádoucí příhody se vyskytly s podobnou frekvencí v obou ramenech – 29 % ve skupině s T+C oproti 36 % ve skupině s placebem – a byly většinou mírné nebo střední závažnosti. Nejčastější nežádoucí příhodou s vysokým zájmem sledování byla bolest v místě vpichu se stejným výskytem v obou ramenech (2 % vs. 2 %). Závažné nežádoucí příhody hlásilo 33 (7 %) účastníků ve skupině T+C a 54 (12 %) ve skupině s placebem – nejčastěji SARS-CoV-2 pneumonii (5,1 % a 10,9 %). Úmrtí na COVID-19 byla hlášena s menší frekvencí v rameni s T+C oproti skupině s placebem (3; 0,7 % vs. 6; 1,3 %). Studie tak prokázala signifi kantní efektivitu na snížení rizika progrese do těžkého COVID-19 nebo smrti a bezpečnost v případě časného podání T+C oproti placebu u ambulantních nevakcinovaných dospělých.

Výsledky studie z pohledu hodnocení efektivity T+C v léčbě COVID-19 u imunokompromitovaných osob byly limitovány jejich nízkým počtem v analýze a dále vyřazením očkovaných jedinců. Účinnost T+C u varianty Omicron SARS- -CoV-2 nelze ze studie odvodit vzhledem k období probíhajícího náboru. Virové sekvenování u 413 jedinců v rameni s T+C a 421 jedinců s placebem totiž prokázalo nejčastější výskyt variant Alfa (60 %), Gama (20 %), Delta (15 %) a Lambda (5 %).

TIXAGEVIMAB-CILGAVIMAB V PREEXPOZIČNÍ PROFYLAXI A LÉČBĚ COVID-19 U IMUNOKOMPROMITOVANÝCH PACIENTŮ

V literatuře doposud chybí dostatek robustních dat z reálné klinické praxe týkající se účinnosti a bezpečnosti preexpozičního použití T+C u imunokompromitovaných pacientů s aktivní imunizací proti COVID-19, vč. jeho použití v případě průlomových infekcí, během pandemie variantou Omicron.

Efektivitu v protilátkové odpovědi a inhibiční schopnosti T+C po preexpozičním profylaktickém podání v celkové dávce 150 mg vs. 300 mg aplikované intramuskulárně u 52 pacientů s hematologickou malignitou (46 % příjemců krvetvorných kmenových buněk nebo CAR-T buněk) sledovala prospektivní studie provedená na Memorial Sloan Ket tering Cancer Center [50]. Hladina IgG protilátek proti spike proteinu SARS- -CoV-2 byla měřena před a po aplikaci (medián: 33 dní) s hodnocením procentuální inhibiční schopnosti pomocí virus neutralizačního testu s pozitivní cut- -off hodnotou 30 %. Pacienti s celkovou dávkou 300 mg T+C (42 %) dosáhli signifi kantně vyšší neutralizace Omicron- -receptorové domény (p = 0,003) ve srovnání se skupinou léčenou pouze 150 mg T+C. Devět z deseti (90 %) jedinců s vyšší dávkou přesáhlo neutralizační kapacitu nad stanovený cut-off . COVID-19 rozvinuli 2 pacienti s dávkou 150 mg, oba byli symptomaticky řešeni ambulantně a událost přežili. Podobně další unicentrická prospektivní studie sledovala u imunokompromitovaných pacientů vývoj hladiny protilátek po aplikaci T+C v jednorázové dávce 150 mg [51]. Celkem bylo zařazeno 18 očkovaných pacientů s roztroušenou sklerózou na B-lymfodepleční léčbě (ocrelizumab/ ofatumumab) s nízkou imunitní odpovědí po vakcinaci. Všichni pacienti odpověděli na podání T+C signifi kantním zvýšením hladiny protilátek (průměrné zvýšení o 237 IU/ ml; p < 0,001). V neposlední řadě jiná prospektivní observační studie srovnávala změnu koncentrace protilátek proti spike proteinu SARS-CoV-2 a ACE2 neutralizační inhibici ve vzorcích plazmy u 61 očkovaných příjemců transplantátu solidního orgánu před a po intramuskulární aplikaci 300 mg T+C [52]. Sledované parametry byly měřeny proti variantám SARS- -CoV-2 vč. Omicron BA.1 a BA.2. Medián mezikvartilového rozpětí koncentrace protilátek se signifi kantně po T+C zvýšil ze 424 na 3394,5 U/ ml (p < 0,001) a ACE2 neutralizační inhibice se zvýšila ze 46 % na 100 % (p < 0,001). Podíl jedinců s neutralizační inhibicí proti variantě Omicron BA.1, respektive BA.2, se po T+C zvýšil z 8 % na 16 % (p = 0,06), respektive ze 7 % na 72 % (p < 0,001).

Klinická odpověď na podání T+C byla mimo jiné hodnocena v recentně publikované práci s přispěním řady českých hematologických center analyzující průběh varianty Omicron COVID-19 u 593 pacientů s hematologickou malignitou zařazených do mezinárodního registru EPICOVIDEHA [18]. Mortalita činila u hospitalizovaných jedinců 16,5 % (51/ 309), z nich u 96 % v souvislosti s COVID-19. Podání T+C nebo sotrovimabu bylo na rozdíl od jiných monoklonálních protilátek spojeno v případě kritické infekce s nižším rizikem mortality (HR 0,13 [95 % CI 0,02–0,61]; p = 0,010). Výskyt průlomové infekce COVID-19 u příjemců transplantátu solidního orgánu byl hodnocen v retrospektivní studii porovnávající kohortu 222 pacientů s T+C v preexpoziční profylaxi a kohortu 222 očkovaných pacientů bez podání T+C [53]. Jedinci byli sledováni v průměru 67 ± 18 dnů. Celá 60denní incidence průlomové infekce byla signifi kantně nižší ve skupině s T+C v porovnání s kontrolní skupinou (1,8 % vs. 4,7 %; p = 0,045). Nežádoucí příhody se vyskytovaly zřídka (4 %) a většina z nich byla mírná. U příjemců transplantovaných ledvin a jater nedošlo po podání přípravku k žádné významné změně v sérovém kreatininu nebo v parametrech jaterního metabolizmu. Preexpoziční podání T+C tedy bylo u příjemců transplantátu solidního orgánu během vlny Omicron bezpečné a signifi kantně efektivní ve smyslu snížení rizika průlomové infekce v porovnání s věkově odpovídající očkovanou kontrolní skupinou. Hospitalizace nebo úmrtí na infekci způsobenou SARS-CoV-2 se podobně jako v předchozích studiích vyskytovaly méně ve skupině s T+C ve srovnání s kontrolní skupinou (0,5/ 0 % vs. 2,3/ 1,8 %).

ZÁVĚR

COVID-19 představuje celosvětové pandemické onemocnění významně zhoršující míru přežití zejména imunokompromitovaných pacientů. Aktivní imunizace či prodělaná infekce u těchto jedinců často nevede k dostatečné imunitní odpovědi, případně je tato oslabena z důvodu probíhající imunosupresivní léčby. I přes v současnosti dostupnou profylaxi a léčbu infekce SARS-CoV-2, zahrnující vakcíny, antivirotika, monoklonální protilátky a rekonvalescentní plazmu, zůstává COVID-19 u imunokompromitovaných nemocných s horším průběhem a vyšší mortalitou v porovnání s běžnou populací. Preparát tixagevimab-cilgavimab představuje kombinaci SARS- -CoV-2-neutralizujících monoklonálních protilátek s ověřeným bezpečnostním profilem a potenciálem snížení rizika nákazy, zmírnění průběhu onemocnění COVID-19 a redukci mortality u vybrané skupiny vysokorizikových pacientů s hematologickými malignitami, převážně lymfoproliferativním onemocněním na B-lymfodepleční léčbě, příjemců CAR-T lymfocytů nebo hemopoetických kmenových buněk, po transplantaci solidního orgánu či se závažným primárním imunodefi citem. Aplikace T+C by měla být časována co nejdříve, nejlépe v období před zahájením léčby onkologického onemocnění. Předností T+C je jeho prodloužené působení a do značné míry zachovalá inhibiční aktivita různých variant viru SARS-CoV-2.

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ O KONFLIKTU ZÁJMŮ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

WB – příprava první verze, revize rukopisu KT, MJ – připomínkování a kontrola všech verzí rukopisu

Do redakce doručeno dne: 20. 6. 2022.
 

Přijato po recenzi dne: 25. 8. 2022.
 

MUDr. Barbora Weinbergerová, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická
klinika LF MU a FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
e-mail: weinbergerova.barbora@fnbrno.cz