Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukemie 2021

Overview

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je onemocnění s mimořádně různorodým klinickým průběhem. Dia­gnostiku a léčbu je nutno individualizovat s přihlédnutím k věku, celkovému stavu, přidruženým chorobám a cílům léčby. V posledních letech přibyly zásadní poznatky týkající se posouzení prognózy i léčby. Zavedení cílených perorálních inhibitorů signálních drah (ibrutinib, idelalisib a venetoklax) představuje revoluční zlepšení osudu nemocných s CLL; výsledky nových klinických hodnocení s dopadem na běžnou klinickou praxi přibývají dosud netušenou měrou. Proto sekce České hematologické společnosti ČLS JEP, Česká skupina pro CLL, vytvořila tato opětovně aktualizovaná doporučení k usnadnění rozhodování o dia­gnostických a léčebných postupech v rutinní praxi. Doporučení se zakládají na důkladné analýze současné literatury a vycházejí z principů medicíny založené na důkazech.

Klíčová slova:

chronická lymfocytární leukemie – dia­gnostika – prognóza – komplikace – léčba

1. STANOVENÍ DIAGNÓZY CLL

Dia­gnóza CLL je stanovena dle doporučení International Workshop on CLL (IWCLL) na základě vyšetření krevního obrazu s mikroskopickým rozpočtem a průtokové cytometrie periferní krve [1,2]. Dia­gnostika vyžaduje přítomnost minimálně 5×10⁹/l B lymfocytů v periferní krvi s průkazem charakteristického imunofenotypu a klonality průtokovou cytometrií. V krevním nátěru jsou nacházeny převážně malé zralé lymfocyty s úzkým lemem cytoplazmy a kondenzovaným jádrem bez jadérka; může se vyskytovat příměs větších, atypických lymfocytů s naštípnutým jádrem nebo prolymfocytů, které mohou tvořit až 55 % všech leukemických buněk (tab. 1) [1,2]. Nález prolymfocytů nad 55 % vede společně s nálezem v průtokové cytometrii k dia­gnóze B-prolymfocytární leukemie (B-PLL) [1,2].

Buňky CLL mají charakteristický imunofenotyp definovaný koexpresí znaků CD5, CD19 a CD23. K cytometrické dia­gnóze CLL a diferenciální dia­gnostice je možno využít skórovací systém Royal Marsden založený na expresi pěti povrchových znaků nádorových lymfocytů (tab. 2) [2,3]. Většina případů CLL má vysoké skóre (4–5 bodů), ostatní B-lymfoproliferace mají skóre nízké (0–2 body). Diferenciálně dia­gnosticky je potřeba od CLL odlišit zejména leukemizovaný lymfom z plášťových buněk a B-prolymfocytární leukemii. K odlišení CLL od ostatních lymfoidních malignit může dobře posloužit znak CD200, který je u CLL silně exprimován, znak CD20, který je exprimován slabě, a dále znaky CD43, CD79b, CD81, CD10 a ROR1 [2–4].

Lymfom z malých lymfocytů (small lymphocytic lymphoma – SLL) má identický imunofenotyp jako CLL; nejzásadnějším rozdílem vůči CLL je nesplnění kritéria periferní lymfocytózy. Aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace uvádí CLL a SLL jako společnou jednotku CLL/SLL. Dia­gnóza SLL by v případě nepřítomnosti klonu v periferní krvi či kostní dřeni měla být potvrzena histologickým vyšetřením mízní uzliny, pokud je to možné [1,2]. Pokud je v rámci SLL přítomna cytopenie způsobená infiltrací kostní dřeně, mělo by onemocnění být podle nových doporučení IWCLL 2018 považováno za CLL bez ohledu na počet lymfocytů v periferní krvi [1–4].

Nález klonální B lymfocytózy < 5×10⁹/l s imunofenotypem typickým pro CLL, ale bez současné lymfadenomegalie a organomegalie, cytopenie nebo B-příznaků definuje monoklonální B lymfocytózu (MBL), která je prekancerózou CLL. V 1–2 % případů ročně může MBL progredovat do CLL, která vyžaduje léčbu. Jde o případy MBL s vysokými počty lymfocytů (nad 500 lymfocytů/μl; tzv. high-count MBL) [5].

2. DOPORUČENÁ ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ U NEMOCNÝCH S NOVĚ DIAGNOSTIKOVANOU CLL

Při dia­gnóze onemocnění se na základě fyzikálního vyšetření a vyšetření krevního obrazu stanovuje klinické stadium dle Raie nebo Bineta (tab. 3) [6,7]. Minimální sadu vyšetření doporučených v době dia­gnózy CLL shrnuje tab. 4 [8].

3. PROGNOSTICKÁ VYŠETŘENÍ U CLL

Vzhledem k mimořádné klinické variabilitě nemocných s CLL, a to i v rámci jednoho klinického stadia, je u nemocných, kteří jsou kandidáty intenzivní/cílené léčby, doporučeno zvážit vyšetření umožňující individuální prognózu zpřesnit. Mezi ně patří zejména: vyšetření genetických aberací fluorescenční in situ hybridizací (FISH – delece 13q, 11q, 17p, trisomie 12) [8,9], stanovení mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) [10] a vyšetření mutací genu TP53 [8,11]. Tyto prognostické faktory mají zásadní vliv na délku období bez léčby, období do progrese a celkové přežití. V současné době je proto u nemocných léčených protokoly ovlivňujícími přirozený průběh CLL (kombinované fludarabinové či bendamustinové režimy, obinutuzumab-chlorambucil, inhibitory signálních drah B-buněčného receptoru [BCR], alemtuzumab či alogenní transplantace) doporučeno provést vyšetření chromozomálních abnormalit pomocí FISH, zejména deleci 17p a analýzu mutací TP53 před zahájením 1. linie léčby a také před každou novou linií léčby [12–14]. Význam nově objevených mutací genů BIRC3, NOTCH1, MYD88, SF3B1 a dalších je v současné době intenzivně zkoumán; vyšetření těchto mutací není v současné době vyžadováno pro běžnou praxi [15,16]. Stejně tak je diskutována role minoritních klonů s mutacemi TP53, které jsou zjistitelné metodou sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS) pro prognózu onemocnění [17]. NGS bude v budoucnosti pravděpodobně novým standardem pro vyšetřování mutací TP53 a dalších, nicméně v současnosti stále platí za standard klasické Sangerovo sekvenování. V posledních letech byla publikována data poukazující na negativní prognostický a prediktivní význam komplexního karyotypu (definovaného jako 3 a více chromozomových změn) [18–21]. I když zatím nemáme in extenso publikovaná prospektivní data, je vhodné u nemocných s CLL provádět kromě FISH rovněž vyšetření karyotypu periferní krve po stimulaci mitogeny (např. CpG oligonukleotidy a interleukinem-2) a výsledky vyhodnotit podle doporučení a platné cytogenetické nomenklatury [19,20]. Význam prognostických (ovlivňují celkové přežití) a prediktivních (predikují výsledky terapie) genetických faktorů u pacientů s CLL shrnuje tab. 5. Za účelem definování nejvýznamnějších faktorů bylo pro CLL pacienty vytvořeno několik prognostických skórovacích systémů. Mezinárodní tým vedený prof. Hallekem publikoval metaanalýzu zahrnující data z 8 randomizovaných klinických studií, která identifikovala 5 nezávislých prognostických faktorů: delece a/nebo mutace TP53 genu, přítomnost somatických hypermutací IGHV, hladina sérového b₂-mikroglobulinu, klinické stadium a věk [22]. Tento Mezinárodní prognostický index (International Prognostic Index – IPI) tak zahrnuje klinické, bio­chemické i genetické faktory (tab. 6). Pro nemocné dia­gnostikované v časném stadiu Binet A lze využít k odhadu výše rizika progrese k léčbě prognostický index IPS-E [23], který využívá jako prognostické faktory mutační stav IGHV, přítomnost hmatných uzlin a absolutní počet lymfocytů > 15×10⁹/l, či upravenou verzi AIPS-E (Adjusted IPS-E) využívající kombinaci mutačního stavu IHGV, přítomnosti delece 11q / delece 17p při vyšetření FISH a absolutní počet lymfocytů > 15×10⁹/l [24]. Prognostický index pro nemocné v časném stadiu je uveden v tab. 7.

4. VYŠETŘENÍ ZOBRAZOVACÍMI METODAMI U CLL

Zobrazovací vyšetření u CLL nabývají na větším významu vzhledem k častému výskytu nitrobřišní lymfadenopatie a léčbě inhibitory BCR/Bcl-2. Proto je vhodné v rámci stanovení rozsahu onemocnění před léčbou a při hodnocení léčebné odpovědi provádět přinejmenším ultrasonografii břicha a RTG hrudníku, u mladších nemocných je pak ke zvážení CT hrudníku a břicha [1,8,25–27]. Vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET; PET/CT, PET/MR) je u CLL indikováno jen v případě podezření na Richterovu transformaci [1,9]. Viz kapitola 5.9.

5. LÉČBA CLL

Léčba nemocných s CLL mimo klinické studie je individuální s přihlédnutím ke všem okolnostem aktuálního stavu nemocného, přidruženým onemocněním, přáním apod. Vzhledem k tomu, že pouze klinický výzkum vede ke zlepšování výsledků léčby, měla by být každému vhodnému nemocnému s CLL nabídnuta účast v ně­kte­ré z klinických hodnocení probíhajících v České republice. Zásadní je dobrá komunikace mezi regionálními hematologickými pracovišti a centry vysoce specializované hematoonkologické péče pro dospělé. Velice důležité je do těchto center včas odeslat mladší nemocné s vysoce nepříznivým průběhem CLL ke zvážení alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.

5.1. Indikace k léčbě CLL

Řídíme se dle mezinárodně uznávaných kritérií IWCLL 2018 [1,2]. Nemocní s pokročilým onemocněním (stadium III a IV dle Raie nebo stadium C dle Bineta) jsou indikováni k zahájení léčby. Pouze u malé skupiny nemocných se stabilní mírnou anémií či trombocytopenií je možno léčbu nezahajovat a pečlivě monitorovat. U nemocných se středně pokročilým onemocněním (Rai I/II či Binet B) by měla být léčba zahájena pouze při průkazu aktivity CLL [1,2].

K definici aktivního onemocnění a zahájení léčby je nutné splnit nejméně jedno z následujících kritérií:

1. Průkaz progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie.

2. Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním obloukem) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie.

3. Masivní lymfadenopatie (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.

4. Progresivní lymfocytóza se vzestupem > 50 % během 2 měsíců nebo doba zdvojnásobení počtu lymfocytů (LDT) kratší než 6 měsíců. Zejména u nemocných s úvodní lymfocytózou pod 50×10⁹/l je třeba vyloučit jiné faktory, které mohou přispívat k lymfocytóze nebo lymfadenopatii, např. infekce. Progrese lymfocytózy se může u ně­kte­rých nemocných zpomalit, proto je vhodné zejména při absenci ostatních známek aktivity CLL pečlivě sledovat klinický vývoj.

5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie špatně odpovídající na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu.

6. Nejméně jeden z následujících systémových příznaků souvisejících s onemocněním:

a. nechtěný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v průběhu předchozích 6 měsíců;

b. významná únava (tj. výkonnostní stav dle ECOG 2 nebo horší, nemožnost pracovat nebo provádět obvyklé činnosti);

c. horečky nad 38 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez průkazu infekce;

d. noční pocení po dobu delší než 1 měsíc bez průkazu infekce.

Autoimunní hemolytická anémie a autoimunní trombocytopenie nejsou indikací k cytoredukční léčbě, nejsou-li současně splněna jiná kritéria aktivity CLL. Nemocní s autoimunními cytopeniemi by měli být léčeni imunosupresivní léčbou, např. kortikoterapií. Hypogamaglobulinémie nebo monoklonální/oligoklonální paraproteinémie není sama o sobě důvodem zahájení léčby. U nemocných s CLL může být značně zvýšený počet leukocytů, avšak u CLL jsou příznaky z leukostázy velmi vzácné. Proto by neměl být absolutní počet leukocytů používán jako samostatný indikátor léčby u asymptomatických nemocných. Samotná přítomnost nepříznivých prognostických faktorů (nemutované IGHV geny, delece 17p apod.) bez klinické aktivity CLL není indikací k zahájení léčby [1,2,25].

5.2. Vyšetření před léčbou

Před zahájením léčby je vhodné provést tato vyšetření:

1) Stanovení rozsahu onemocnění: fyzikální vyšetření a ultrasonografie břicha + rentgenový snímek hrudníku, u mladších nemocných event. CT hrudníku a břicha. Vyšetření kostní dřeně je nutné zejména u nemocných s anémií či trombocytopenií k posouzení etiologie. Dále je doporučeno provést vyšetření FISH, zejména delece 17p a mutační analýzu TP53, jejichž přítomnost může ovlivnit volbu léčby [1,8]

2) Vyšetření nutná ke stanovení bezpečnosti léčby: kromě základních bio­chemických ukazatelů zejména Coombsův (antiglobulinový) test + uka- zatele hemolýzy (bilirubin, laktátdehydrogenáza, retikulocyty, haptoglobin) [1,8]. U nemocných s aktivní autoimunitní hemolýzou není zpravidla použití fludarabinu doporučováno. Samotná pozitivita Coombsova testu bez aktivní hemolýzy však není důvodem fludarabin nepoužít. Dále vyšetřujeme sérologie virových hepatitid k vyloučení chronické hepatitidy B a C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total a IgM, anti-HCV); u mladších nemocných je vhodné vyšetření sérologie HIV, před chemoimunoterapií či léčbou novými inhibitory též vyšetření sérologie cytomegaloviru (CMV) [8]. Velmi důležité je stanovení funkce ledvin vzhledem k renálnímu vylučování řady cytostatik, např. fludarabinu a cyklofosfamidu. Lze použít např. vypočtenou clearance kreatininu dle Cockcroftovy a Gaultovy rovnice [28].

3) Posouzení celkového stavu a přidružených onemocnění je velice důležité pro stanovení cílů léčby [29]. Významná část nemocných s CLL má již v době dia­gnózy významná přidružená onemocnění, jejichž počet či závažnost ovlivňují celkové přežití [29–31]. Důležitější než kalendářní je bio­logický věk. Stanovujeme výkonnostní stav dle ECOG, vhodné je však také posoudit počet a závažnost přidružených onemocnění. Je možno využít např. systém Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) [32,33].

Základním způsobem lze rozdělit nemocné do tří skupin:

a) nemocní v dobrém stavu bez závažných přidružených onemocnění („fit“). V klinických studiích je používána hranice CIRS ≤ 6 bodů k definici této skupiny;

b) nemocní s významnými přidruženými onemocněními, ale v uspokojivém stavu („unfit/less fit“), CIRS 7–18 bodů;

c) nemocní ve špatném stavu s těžkými komorbiditami („extremely frail“): CIRS > 18 bodů [25].

Ke stanovení intenzity a typu léčby je v současné době nejdůležitější pečlivé individuální posouzení nemocného.

4) Zásadní je také vzít v úvahu přání nemocného. Cíle a představy lékaře a nemocného se nemusí vždy shodovat, proto je důležité s nemocným prodiskutovat všechny vhodné možnosti léčby a podrobně vysvětlit výhody a nevýhody jednotlivých postupů.

5.3. Hodnocení léčebné odpovědi

Řídí se doporučeními IWCLL [1,2]. Hodnocení léčebné odpovědi je vhodné provést po 2–3 měsících od ukončení léčby z důvodu umožnění regenerace v krevním obraze po myelotoxických režimech typu FCR. V případě léčby inhibitory BCR a Bcl-2, kdy je léčba dlouhodobá, je zapotřebí opakované posouzení léčebné odpovědi během léčby. Hodnocení léčebné odpovědi se opírá o fyzikální vyšetření a vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů. Tato vyšetření mohou být doplněna o vyšetření kostní dřeně a vyšetření zobrazovacími metodami. Ideálním cílem léčby je dosažení kompletní remise (CR). Jednotlivé kategorie léčebné odpovědi a jejich definice jsou shrnuty v tab. 8. Vzhledem k tomu, že nové preparáty zasahující do signalizace B-buněčného receptoru (ibrutinib, idelalisib) způsobují redistribuci maligních lymfocytů z mízních uzlin do periferní krve s následnou lymfocytózou, která může být přechodná v úvodu léčby, ale také může trvat i řadu měsíců, byla navržena nová kategorie „částečná odpověď s lymfocytózou“ (PR-L) [34]. Jde o případ, kdy nemocný nesplní kritérium PR z důvodu lymfocytózy vyvolané léčbou. Tato kategorie slouží zejména k tomu, aby nemocným v léčbě inhibitory BCR nebyla předčasně ukončena léčba; PR s lymfocytózou by neměla být považována za progresi CLL [34].

Definice kompletní remise (CR): splněna veškerá kritéria skupiny A i B a nemocný nesmí mít systémové příznaky spojené s CLL. Vyšetření kostní dřeně není nezbytně nutné pro hodnocení kompletní remise mimo klinické studie.

Definice parciální remise (PR): splněna nejméně 2 kritéria ze skupiny A + nejméně jedno kritérium ze skupiny B.

Definice stabilní choroby (SD): nedosažení léčebné odpovědi (tedy CR či PR), zároveň nejsou splněna kritéria progresivní choroby.

Definice progresivní choroby (PD): splněno nejméně jedno z kritérií skupiny A či B.

Pro splnění definice CR a PR musí být hodnocené parametry stabilní nejméně 2 měsíce.

Kompletní remise s neúplnou restitucí krevního obrazu (CRi) je definována stejně jako CR, je však přítomna reziduální cytopenie po léčbě (snížený absolutní počet neutrofilů – ANC – a/nebo hemoglobin a/nebo trombocyty).

Pokud bylo dosaženo PR na základě hodnocení krevního obrazu a organomegalie, je vyšetření kostní dřeně irelevantní, neboť nezmění kategorii léčebné odpovědi.

Do kategorie „progresivní choroba“ se řadí také transformace do lymfoproliferace vyšší malignity (Richterův syndrom).

Relaps je stav, kdy u nemocného, jenž dosáhl po léčbě CR nebo PR, dojde za ≥ 6 měsíců od skončení léčby k progresi nemoci (viz definice PD). Refrakterní onemocnění je definováno jako nedosažení CR nebo PR či relaps/progrese do 6 měsíců od ukončení léčby.

5.4. Léčba 1. linie

5.4.1 Obecné principy

Je vhodné u každého nemocného s indikací k léčbě zvážit zařazení do prospektivní klinické studie, je-li k dispozici. Vzhledem k výsledkům randomizovaných klinických studií CLL8, CLL10, CLL14, ALLIANCE, ECOG/ACRIN a dalších je i v současné době vhodnou volbou chemoimunoterapie u nemocných bez poruchy genu TP53, kteří mají mutovaný IGHV gen, neboť u těchto nemocných lze očekávat dlouhé období bez progrese [35–39]. Pro pacienty s nemutovaným IGHV se jeví jako nejvhodnější volbou léčby cílené perorální inhibitory. Chemoimunoterapie je pro tyto nemocné alternativou léčby inhibitory mimo jiné z důvodu platných úhradových podmínek cílených perorálních inhibitorů v České republice [25]. Přehled možností pro 1. linii léčby CLL shrnuje tab. 9.

5.4.2 Léčba 1. linie u nemocných bez významných přidružených onemocnění

Vzhledem ke klinické variabilitě u nemocných s CLL je často nutno léčbu individualizovat. Na základě výsledků randomizované studie CLL8 je režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) považován za hlavní léčebnou možnost u nemocných v dobrém stavu bez závažných přidružených onemocnění a s normální funkcí ledvin [8,35,40] zejména u nemocných s mutovaným IGHV genem, kde lze očekávat dlouhé období remise. V případě přítomnosti delece 17p / mutace TP53 je indikován ibrutinib, který v této indikaci má t.č. jako jediný preparát úhradu [8,41]. Na základě výsledků randomizovaných studií Resonate – 2 [42] a ECOG-ACRIN [39] je v léčbě 1. linie možno použít rovněž ibrutinib také u nemocných bez defektu TP53, v tomto případě je však nutno žádat o schválení revizního lékaře. Dále viz kapitola 5.4.3. Idelalisib je možno použít v kombinaci s rituximabem pouze u nemocných s delecí či mutací TP53 při nevhodnosti jakékoli jiné léčby; podléhá též schválení revizního lékaře [43]. Vzhledem k výsledkům dvou randomizovaných klinických studií, které neprokázaly významné zlepšení léčebné účinnosti při kombinaci ibrutinibu s rituximabem vůči monoterapii ibrutinibem [38,44], je doporučeno podávat ibrutinib bez rituximabu [25,45].

Další léčebné možnosti (řazeno abecedně):

• alemtuzumab (není pro léčbu CLL registrován, je dostupný v ČR v rámci specifického léčebného programu) * [46];
• bendamustin + rituximab (BR) jako alternativa k režimu FCR u nemocných ≥ 65 let věku, zejména v případě vysokého rizika infekcí či předchozích závažných infekcí [40,47];
• rituximab, cyklofosfamid, dexametazon (RCD) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy [48,49], zejména pokud je progrese CLL provázena autoimunitní cytopenií (autoimunitní hemolytická anémie, imunitní trombocytopenie).

5.4.3. Léčba 1. linie u nemocných s významnými přidruženými chorobami

U nemocných s významnými komorbiditami (např. skóre komorbidit CIRS > 6) či clearance kreatininu < 70 ml/min., kteří tedy nejsou vhodní k léčbě plnodávkovaným protokolem FCR, jsou k dispozici tyto hlavní možnosti (v abecedním pořadí):

• acalabrutinib (event. acalabrutinib + obinutuzumab) * [50];
• ibrutinib [42];
• ibrutinib + obinutuzumab* [51];
• obinutuzumab + chlorambucil [52,53];
• rituximab + bendamustin (BR) [54];
• rituximab + chlorambucil [53–55];
• venetoklax + obinutuzumab* [56,57].

* Tyto režimy nemají v současnosti stanovenou úhradu, je nutno žádat revizního lékaře.

U starších/komorbidních nemocných může být v léčbě 1. linie vhodnou léčebnou možností chemoimunoterapie (zejména režimy BR či obinutuzumab + chlorambucil) v případě přítomnosti mutovaného IGHV genu, neboť ve studiích ALLIANCE ani CLL14 nebylo prokázáno prodloužení období do progrese u této podskupiny nemocných s příznivou prognózou [37,38].

Podle SPC přípravku a na základě studií Resonate-2 a ALLIANCE a ILLUMINATE je v léčbě 1. linie u pacientů bez defektu TP53 možno použít rovněž ibrutinib v monoterapii či v kombinaci s obinutuzumabem (v obou případech podléhá schválení revizním lékařem) [58]. Na základě studie CLL14 se jeví jako vysoce účinná kombinace venetoklaxu s obinutuzumabem, mezi jejíž výhody patří vysoká pravděpodobnost eradikace minimální reziduální nemoci (MRN) a také časové omezení léčby na 12 měsíců ve srovnání s podáváním ibrutinibu, jenž je užíván do progrese či závažné toxicity. U nemocných s delecí 17p / mutací TP53 nevhodných k léčbě chemoimunoterapií je vhodné použít ibrutinib [8]. Idelalisib v kombinaci s rituximabem je možno použít u nemocných s delecí či mutací TP53 při nevhodnosti jakékoli jiné léčby (podléhá schválení revizním lékařem) [43].

Nedávno publikovaná data studie ELEVATE TN rovněž ukázala účinnost monoterapie acalabrutinibem či kombinace acalabrutinib + obinutuzumab v léčbě starších nemocných s CLL či u nemocných se snížením renálních funkcí či komorbiditami [50].

Další možnosti léčby (v abecedním pořadí):

• alemtuzumab (není pro léčbu CLL registrován, v ČR je dostupný v rámci specifického léčebného programu) [47];
• FCR se sníženými dávkami chemoterapie („low-dose“ FCR) [59];
• rituximab, cyklofosfamid, dexametazon (RCD) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy [49,60,61];
• ofatumumab, ať již v kombinaci s chlor­ambucilem či bendamustinem, nemá v podmínkách ČR stanovenou úhradu, v praxi proto není využíván.

U těžce komorbidních nemocných, u kterých lze očekávat krátké přežití z důvodu přidružených onemocnění, je cílem léčby ovlivnění symptomů CLL s minimem nežádoucích účinků. Lze využít např. nízkodávkovaný chlorambucil v monoterapii, nízkodávkovaný cyklofosfamid v monoterapii či nízkodávkovanou kortikoterapii.

5.5. Léčba relapsu/ refrakterní CLL

Volba vhodného léčebného režimu je dána celkovým stavem a věkem pacienta a také odpovědí na předchozí léčbu a délkou jejího trvání. Pacienti s pozdním relapsem po chemoimunoterapii, u nichž léčebná odpověď trvala déle než 3 roky, mohou profitovat z opakované aplikace chemoimunoterapie [8,25]. V případě časných relapsů (do 3 let), refrakterní choroby či přítomnosti delece 17p / mutace TP53 je nutné změnit léčebný přístup a použít cílenou léčbu inhibitory BCR či Bcl-2 [8,25]. Možnosti léčby relapsu/refrakterní CLL shrnuje tab. 10.

5.5.1. Léčba relapsu/refrakterní CLL u nemocných bez významných přidružených onemocnění

Hlavní léčebné možnosti (řazené dle abecedy):

• acalabrutinib [62];
• ibrutinib [63–65];
• idelalisib + rituximab [66,67];
• venetoklax [68,69];
• venetoklax + rituximab [70–72].

Kombinace venetoklax + rituximab (VR) skýtá několik výhod pro léčbu 2. linie u nemocných s relapsem/refrakteritou na chemoimunoterapii. Má vysokou účinnost ve smyslu častého dosažení negativity minimální reziduální nemoci; léčba venetoklaxem je navíc omezena 2 roky v porovnání s léčbou ibrutinibem či kombinací idelalisib + rituximab, kde je nutná dlouhodobá kontinuální léčba do progrese (či nepřijatelné toxicity), což zvyšuje riziko nežádoucích účinků, poklesu lékové compliance a možnost selekce rezistentního klonu [21,25]. Venetoklax v monoterapii (kontinuální léčba do progrese či nepřijatelné toxicity) je indikován a má úhradu: a) pro léčbu nemocných s delecí 17p či mutací TP53 po selhání či při nevhodnosti léčby inhibitorem BCR; b) pro léčbu nemocných bez delece či mutace TP53 po selhání chemoimunoterapie a léčby BCR inhibitorem. Venetoklax tedy představuje hlavní možnost po selhání léčby ibrutinibem či idelalisibem [68,69]. Kombinace režimu BR a inhibitoru BCR ibrutinibu [73] či BR + idelalisib [74] nepřináší zásadní přínos v porovnání s monoterapií ibrutinibem či kombinací rituximab + idelalisib; v praxi proto nejsou využívány.

Další možnosti léčby (řazení dle abecedy):

• alemtuzumab [75,76];
• BR (bendamustin + rituximab) – bendamustin v léčbě relapsu/refrakterní CLL nemá indikaci dle souhrnu údajů o přípravku („off-label“ indikace); nutno žádat revizního lékaře o schválení [77,78];
• FCR [79–81];
• RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy, zejména u refrakterních nemocných [49,60,61];
• kombinace rituximabu s intenzivními platinovými režimy (např. R-DHAP) u refrakterních nemocných mladšího věku ve velmi dobrém stavu bez závažných komorbidit [82];
• ofatumumab u nemocných refrakterních na fludarabin i alemtuzumab má omezenou účinnost [83] a nemá v ČR stanovenu úhradu, v praxi tedy již není používán.

5.5.2. Léčba relapsu/refrakterní CLL u nemocných s významnými přidruženými onemocněními

Hlavní možnosti (řazeno dle abecedy):

• acalabrutinib [62];
• ibrutinib [63–65];
• idelalisib + rituximab [66];
• venetoklax [67,68];
• venetoklax + rituximab [68,69].

Další možnosti (řazeno dle abecedy):

• alemtuzumab [75,76];
• BR (bendamustin + rituximab) – bendamustin v léčbě relapsu/refrakterní CLL nemá indikaci dle souhrnu údajů o přípravku („off-label“ indikace), nutno žádat o úhradu revizního lékaře [77,78];
• FCR v redukovaných dávkách („low dose“ FCR) [84];
• RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy, zejména u refrakterních nemocných [49,60,61];
• ofatumumab u nemocných refrakterních na fludarabin i alemtuzumab má omezenou účinnost [81] a nemá v ČR stanovenu úhradu, není tedy již v praxi používán.

U relabujících nemocných s nepříznivou genetikou (delece 17p / mutace TP53) by mělo být i v případě pozdního relapsu indikováno podání ibrutinibu či idelalisibu, které nabízí lepší kontrolu nemoci v porovnání s ostatní dosud dostupnou léčbou, s výjimkou alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk. U nemocných po selhání inhibitoru BCR se nabízí dvě hlavní možnosti: a) venetoklax v monoterapii; b) výměna za alternativní inhibitor BCR (ibrutinib ® R-idelalisib a naopak) [85,86].

Nemocní s refrakterní CLL by měli být včas konzultováni v ně­kte­rém z center vysoce specializované hematoonkologické péče pro dospělé, která by měla řídit další strategii léčby, ideálně v rámci klinických studií případně indikovat léčbu moderními molekulami či monoklonálními protilátkami a také zvážit provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

5.6. Minimální reziduální nemoc

Moderní léčebné protokoly vedou u významné části nemocných ke snížení leukemického klonu pod úroveň detekce běžnými metodami; zbytkové leukemické elementy (minimální reziduální nemoc – MRN) mohou být zjistitelné pouze velmi citlivými metodami. V literatuře přibývá důkazů o prodloužení přežití bez progrese a celkového přežití u nemocných, u kterých bylo dosaženo negativity MRN [87,88]. Prognostický dopad MRN navíc není závislý na podané léčbě či na jiných rizikových faktorech (mutační stav IGHV, chromozomové aberace apod.). Vyšetření MRN v periferní krvi či kostní dřeni metodami s citlivostí minimálně 10-4 (pomocí 4–8barevné průtokové cytometrie, PCR s individuálně připravenými primery či pomocí NGS) je vhodné zvážit u nemocných po léčbě, která prokazatelně dosahuje negativity MRN (např. kombinované fludarabinové a bendamustinové režimy, kombinace založené na obinutuzumabu či venetoklaxu; alemtuzumab, alogenní transplantace) [88,89]. Dosud se nejedná o vyšetření povinné [7], ale význam analýz MRN v budoucnu pravděpodobně významně vzroste s tím, jak bude pomocí nových léčebných kombinací narůstat počet dosažených negativit MRN. Vhodné je především u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

 5.7. Transplantace krvetvorných buněk

Alogenní transplantace krvetvorných buněk by měla být včas zvažována u každého mladšího fit nemocného s vysoce rizikovou CLL (refrakterita či časný relaps po chemoimunoterapii, zejména v kombinaci s delecí 17p / mutací TP53) [89,90]. Podle Evropské výzkumné iniciativy pro CLL (ERIC) a Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT) lze nemocné vysokého rizika rozdělit na dvě skupiny: high-risk-I (refrakterita na chemoimunoterapii s defektem TP53, ale s plnou odpovědí na léčbu BCR nebo Bcl-2 inhibitory) a high-risk-II (refrakterita na chemoimunoterapii s defektem TP53, bez odpovědi na léčbu BCR nebo Bcl-2 inhibitorem). K alogenní transplantaci jsou indikováni především pacienti skupiny high-risk-II při zvážení rizik, která pro konkrétního pacienta alogenní transplantace přináší [90,91].

Nemocní indikováni k transplantaci by měli být včas konzultováni v ně­kte­rém z center vysoce specializované hematoonkologické péče pro dospělé vzhledem k tomu, že transplantace by měla být provedena včas, dříve, než je onemocnění kompletně refrakterní a pacient masivně předléčený.

Alogenní transplantace je jedinou léčebnou metodou pro CLL s prokázaným kurativním potenciálem a nabízí dlouhodobou kontrolu nemoci. Významná část nemocných dosahuje negativity na úrovni minimální reziduální nemoci a výsledek transplantace není nepříznivě ovlivněn negativními genetickými rizikovými faktory (delece 17p / mutace TP53). Transplantace je ovšem zatížena cca 15–30% mortalitou v důsledku infekcí nebo toxicity v prvních dvou letech a až u 25 % pacientů omezuje jejich kvalitu života chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) [91].

Nové molekuly (inhibitory BCR/Bcl-2) změnily doporučení pro indikaci a zejména pro načasování alogenní transplantace. Transplantaci není v současné době nutné provádět u CLL s aberací TP53 v první remisi, s ohledem na to, že je velká šance na dosažení druhé remise novými molekulami. Indikace je nyní prakticky výhradně u relapsu / refrakterního onemocnění a kandidáty transplantace se stávají nemocní s nedostatečnou odpovědí na cílené perorální inhibitory [91]. Přímé porovnání alogenní transplantace s inhibitory BCR či Bcl-2 ale není k dispozici a je málo pravděpodobné, že prospektivní randomizované studie na toto téma budou provedeny vzhledem k zřetelnému rozdílu v náročnosti těchto léčebných metod. Pacientům s vysoce rizikovou CLL by měl být v současné době nabídnut ně­kte­rý z cílených perorálních inhibitorů, nejlépe v rámci klinických studií [8]. Po dosažení odpovědi může být zvažována konsolidace alogenních transplantací nebo pokračující léčba cíleným inhibitorem do progrese onemocnění [91,92]. Transplantační přístup by měl být upřednostňován u relabující / refrakterní CLL s delecí 17p / mutací TP53 při progresi na ně­kte­rém z cílených inhibitorů, a to především u mladších pacientů s dobře shodným dárcem [91,94]. Netransplantační cesta je naopak vhodnější pro starší nemocné s komorbiditami, zejména při absenci nepříznivé genetiky a nedostupnosti vhodného dárce.

Pro alogenní transplantaci se v současné době volí nejčastěji použití nemyeloablativního přípravného režimu, který přináší nižší peritransplantační mortalitu a možnost provést transplantaci u nemocných do 65 (výjimečně 70) let. Tato metoda je v současné praxi upřednostňována před klasickým myeloablativním přístupem [91].

5.8 Autoimunitní cytopenie

Autoimunitní cytopenie patří k typickým komplikacím u CLL v důsledku dysregulace imunitního systému působením leukemického klonu [95]. Nejčastěji se setkáme s autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA), která se vyskytuje cca u 5–11 % nemocných [96]. Dia­gnostika je založena na zpravidla rychlém poklesu hemoglobinu se vzestupem středního objemu erytrocytů, retikulocytózou a příznaky autoimunitní hemolýzy: zvýšeným nekonjugovaným bilirubinem a laktátdehydrogenázou, naopak sníženým až nedetekovatelným haptoglobinem. V aspirátu kostní dřeně (není-li zároveň přítomna masivní infiltrace při CLL) nacházíme aktivovanou erytropoézu. Autoimunitní původ anémie prokáže silná pozitivita přímého antiglobulinového (Coombsova) testu nejčastěji v oblasti tepelných protilátek (IgG), méně často jde o chladové aglutininy [97]. Sekundární imunitní trombocytopenická purpura (ITP) se vyskytuje u 2–5 % případů [96]; je charakterizována rychlým izolovaným poklesem trombocytů až na hodnoty pod 10×10⁹/l. V aspirátu kostní dřeně je megakaryopoéza zpravidla zachována či zvýšena (není-li masivní infiltrace při CLL). V krevním obraze je typicky zvýšen ukazatel IPF (immature platelet fraction, nezralá frakce trombocytů) [97]. Kombinace AIHA a ITP je označována jako Evansův syndrom. Čistá aplázie červené řady (pure red cell aplasia – PRCA) a autoimunitní neutropenie (autoimmune granulocytopenia – AIG) jsou vzácné; vyskytují se u < 1 % případů. PRCA je charakterizována zpravidla závažnou izolovanou normocytární normochromní anémií s těžkou retikulocytopenií, absencí známek hemolýzy, negativním antiglobulinovým testem a chyběním prekurzorů červené řady v aspirátu / bio­psii dřeně, kdy zároveň není přítomna masivní infiltrace při CLL. Kromě autoimunitního původu může být PRCA způsobena též infekcí parvovirem B19, proto vyšetřujeme PCR a sérologii z periferní krve [96]. Autoimunitní neutropenie je velice vzácná; jde o izolovaný rozvoj neutropenie se snížením až chyběním granulopoézy v cytologii/histologii kostní dřeně; mohou být přítomny protilátky proti granulocytům. Léčí se zpravidla symptomaticky podávání granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF). Léčba 1. linie u AIHA, ITP i PRCA spočívá v kortikoterapii, pokud není zároveň indikována CLL k cytoredukční léčbě. Je-li indikace k léčbě CLL a zároveň AIHA či ITP, je vhodné použít chemoimunoterapii založenou na vysokodávkovaném kortikoidu (R-dex či RCD), po utlumení autoimunitní cytopenie poté přejít na klasický režim chemoimunoterapie či perorálního inhibitoru. Chemoimunoterapie založená na rituximabu a kortikoidech je též indikována v případě selhání kortikoterapie v léčbě AIHA či ITP [1,2]

5.9. Transformace CLL (Richterův syndrom – RS)

Transformace CLL do jiné lymfoproliferace, nejčastěji difúzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL), vzácně Hodgkinova lymfomu, je prognosticky vysoce nepříznivý jev. K transformaci dochází u 2–10 % pacientů v průběhu jejich onemocnění, s pravděpodobností 0,5–1 % za rok [99–101]. Na transformaci CLL je nutno pomýšlet při následujících nálezech: významné zvýšení LDH, progrese lymfadenopatie, zejména asymetrické v jedné oblasti, rozvoj B-příznaků, progrese při terapii. Při podezření na Richterův syndrom je možné využít vyšetření PET/CT. Maximální SUV (standardized uptake volume) < 5 má vysokou negativní prediktivní hodnotu (92–97 %), což značí velmi nízkou pravděpodobnost RS. Při SUV 5–10 se jedná o střední pravděpodobnost RS a SUV ≥ 10 znamená vysokou pravděpodobnost transformace [102]. K potvrzení Richterovy transformace je rozhodující exstirpace mízní uzliny s histologickým vyšetřením [100]. U nemocných s Richterovým syndromem je indikována léčba pro agresivní lymfomy, tzn. chemoimunoterapie využívající rituximab (R-CHOP a další režimy), vč. léčby transplantační. Hlavním faktorem, který určuje prognózu pacienta s RS, je klonální příslušnost DLBCL k přítomné CLL. Na základě sekvenování IGHV genu lze odlišit, že kolem 20 % případů transformace představuje nově vzniklý DLBCL, bez klonálního vztahu k CLL [100]. Prognóza tohoto RS je stejná jako u de novo vzniklého DLBCL; léčí se proto stejným způsobem, nejčastěji protokolem R-CHOP. Při nedosažení kompletní remise je indikována záchranná léčba následovaná autologní transplantací. V 80 % případů Richterovy transformace do DLBCL jde o onemocnění vzniklé klonálně z původní CLL s výrazně nepříznivou prognózou (medián přežití 8–14 měsíců). Jako úvodní léčba je opět vhodný režim R-CHOP a při odpovědi na chemoimunoterapii se zvažuje transplantační léčba. Alogenní transplantace je preferována u mladších nemocných v dobrém celkovém stavu a vhodným dostupným dárcem. Autologní transplantace pro Richterův syndrom lze zvážit u nemocných, kteří nejsou kandidáty alogenní transplantace z důvodu věku či komorbidit. V případě transformace do Hodgkinova lymfomu se použije chemoterapie určená k léčbě tohoto onemocnění (např. ABVD) [100].

5.10. Podpůrná léčba

Nemocní s CLL mají vysoké riziko infekčních komplikací, které souvisí jak s defekty buněčné i protilátkové imunity v důsledku působení choroby samotné, tak i v důsledku imunosuprese navozené léčbou. Podpůrná léčba je tedy cílena zejména na prevenci a včasnou léčbu širokého spektra infekcí vč. oportunních nákaz. U každého nemocného léčeného protokoly obsahujícími fludarabin či kortikoidy by měla být zvážena protiinfekční profylaxe (sulfametoxazol/trimetoprim, antivirotika, event. antimykotika). Prevence pneumocystové pneumonie pomocí kombinace sulfametoxazol / trimetoprim či vhodné alternativy je nutná u všech nemocných na léčbě idelalisibem [43]. Kombinace sulfametoxazol / trimetoprim + antivirotika je povinná u protokolů obsahujících alemtuzumab či vysokodávkované kortikoidy [103,104]. Při léčbě alemtuzumabem či idelalisibem je dále nutná pravidelná klinická a laboratorní monitorace CMV reaktivace. V případě klinicky významné reaktivace CMV je nutné přerušení terapie a zahájení antivirotické léčby (ganciclovir, valganciklovir) [103,104]. Pokud se u nemocného na dlouhodobé cílené léčbě (ibrutinib, idelalisib, venetoklax) (tab. 11) rozvine infekce, je nutno nasadit příslušnou antimikrobiální léčbu a zvážit přerušení cílené léčby v případě závažné infekce; v případě podezření na bakteriální infekci zpravidla nasazujeme empiricky širokospektrá antibio­tika po předchozím odběru kultivací. Stejně tak je nutno léčbu novými preparáty přerušit při jakékoli jiné závažné komplikaci a neprodleně kontaktovat centrum, kde je nemocný léčen.

Podpůrná terapie při léčbě venetoklaxem: použití venetoklaxu bylo v časných klinických studiích spojeno s rozvojem syndromu z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome – TLS). Proto je nutné dodržet dávkovací schéma podle doporučení pro venetoklax [105], dle kterých je první dávka 20 mg a postupně se dávka postupně zvyšuje v týdenních intervalech na 50, 100 a 200 až na cílových 400 mg denně. Během tohoto období je nutné pečlivé monitorování bio­chemických parametrů zaměřených na známky TLS a vyšetřování krevního obrazu. Před zahájením léčby venetoklaxem by měl být nemocný masivně hydratován, měl by mu být podán allopurinol, případně rasburikáza. Za hospitalizace je doporučeno zahájení léčby venetoklaxem, zejména u nemocných s vysokou nádorovou náloží [106,107].

U nemocných s opakovanými bakteriálními infekcemi a sníženou sérovou koncentrací IgG pod 5 g/l by měla být vedle antimikrobiální profylaxe dále individuálně zvážena i substituce nitrožilními či podkožními imunoglobuliny [8,25,108,109]. U pacientů s CLL je dále doporučováno i každoroční očkování proti chřipce a pravidelné očkování proti pneumokokům (upřednostňována je konjugovaná vakcína; očkování je možné i u pacientů léčených cílenými léky) [110]. Je nutné mít na paměti, že pacienti s CLL mají nižší odpověď na očkování a v době chřipkové sezóny se doporučuje zvýšená pozornost i u těch nemocných, kteří očkování podstoupili. Pacienti léčení rituximabem by měli být očkováni až poté, co dojde k regeneraci B lymfocytů. Pacientům s CLL se nesmí podávat živé vakcíny. Imunosupresivní terapie může vést také k reaktivaci hepatitidy B nebo C, proto by pacienti před léčbou CLL měli být vyšetřeni na hepatitidy B a C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total a IgM, anti-HCV) [8] a v případě průkazu proběhlé infekce je vhodné pacienta dále konzultovat s hepatologem či infektologem. V ně­kte­rých případech je nutná antivirotická profylaxe nebo terapie. U pacientů s CLL léčených chemoterapií, imunoterapií či imunochemoterapií, u kterých dojde k rozvoji anémie, je vhodná léčba erytropoézu-stimulujícími proteiny (erytropoetin, darbepoetin) v souladu s mezinárodními doporučeními [111]. U nemocných, kteří jsou těžce imunosuprimováni, zejména po léčbě fludarabinem či alemtuzumabem, u nemocných zahajujících přípravu k alogenní transplantaci a rovněž u těch po alogenní transplantaci by měly být používány ozářené transfúzní přípravky vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfúzí [108]. Vzhledem k tomu, že intenzivní léčebné protokoly, zejména protokoly obsahující fludarabin či alemtuzumab, jsou spojeny s vysokým rizikem febrilní neutropenie, je vhodné na základě individuálního rizika zvážit primární profylaxi febrilní neutropenie pomocí granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) v souladu s doporučeními mezinárodních společností [112]. Toto je velice vhodné zejména u režimu FCR, kdy lze očekávat vysoký výskyt neutropenie 4. stupně [47]; opatrnosti je též zapotřebí u režimů BR a RCD. V případě výskytu febrilní neutropenie při léčbě je vhodné podat G-CSF v dalších cyklech léčby jako sekundární profylaxi febrilní neutropenie.

Nemocní s CLL mají 2–5× vyšší riziko vzniku sekundárních malignit. Časté jsou zejména kožní nádory, dále karcinom prostaty, plicní a kolorektální karcinom [113]. Proto je vhodné myslet u těchto nemocných ve spolupráci s praktickým lékařem na pravidelný onkologický screening:

1) vyšetření stolice na okultní krvácení;

2) kontroly PSA u mužů;

3) gynekologické vyšetření a mamografie u žen;

4) dermatologické vyšetření [108,113].

5.11. Léčebný výhled do budoucna

Léčiva a léčebné kombinace, které budou registrovány v příštích 1–2 letech, nebo v té době získají úhradu plátci zdravotní péče, shrnuje tab. 12.

6. COVID-19 U CLL

Pandemie novým koronavirem SARS-CoV-2 (onemocnění COVID-19) ukázala, že pacienti s CLL patří vzhledem k významné komplexní imunosupresi způsobené CLL a případnou léčbou k silně ohroženým skupinám, u nichž lze čekat závažný průběh onemocnění. Analýza Evropské výzkumné skupiny pro CLL (ERIC) zjistila závažný průběh COVID-19 (nutnost oxygenoterapie a/nebo pobytu na JIP) u 79 % ze 190 hodnocených nemocných s CLL s mediánem věku v době dia­gnózy COVID-19 72 let. Rizikovým faktorem závažné infekce COVID-19 byl věk ≥ 65 let. Jen 39,7 % nemocných se závažnou infekcí COVID-19 dostávalo léčbu CLL v období do 12 měsíců před infekcí. Pacienti léčení ibrutinibem měli nižší výskyt závažné COVID-19 infekce než nemocní léčení jinými terapiemi nebo než pacienti bez terapie. Věk a komorbidity neměly vliv na mortalitu COVID-19 [121]. Obdobná mezinárodní analýza 198 nemocných (50 % z pracovišť v USA) ukázala, že pacienti s CLL potřebovali hospitalizaci až v 90 % případů. Medián věku nemocných s CLL a dia­gnózou COVID-19 byl 70,5 roku. Podle této studie bylo 45 % nemocných s COVID-19 aktivně léčeno pro CLL. Dalších 16 % nemocných terapii CLL dostávalo v minulosti. Při mediánu sledování 16 dní byla mortalita infekce COVID-19 u CLL 33 %. Podle této analýzy podávání inhibitorů BCR nemělo pozitivní ani negativní vliv na mortalitu COVID-19; tuto terapii bylo možné i přes infekci COVID-19 stále podávat [122]. Na základě dosud známých informací týkajících se CLL a infekce COVID-19 a v souladu s doporučeními mezinárodních expertů [123–126] ČSCLL doporučuje pro období pandemie COVID-19 opatření shrnutá v tab. 13.

UPOZORNĚNÍ

Tato doporučení jsou pouze návodem, jak je možno u nemocných s CLL postupovat. Autoři nenesou žádnou právní zodpovědnost za obsah těchto doporučení ani volbu konkrétního postupu u konkrétního nemocného – ta je plně zodpovědností ošetřujícího lékaře.

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

SL, ŠpM, DM – podíleli se na napsání manuskriptu, provedli jeho revizi a konečnou úpravu k tisku; PŠ, PT, JM, UR, ŠiM, LD, BM – podíleli se na napsání manuskriptu a provedli jeho revizi.

PROHLÁŠENÍ O SPOLUPRÁCI S FARMACEUTICKÝMI SPOLEČNOSTMI

L. Smolej – AstraZeneca, Gilead, Janssen-Cilag, Roche, AbbVie (honoráře za přednáškovou činnost a konzultace, cestovní granty).

M. Špaček – AtraZeneca, AbbVie, Gilead, Janssen-Cilag, a Roche (honoráře za přednáškovou činnost a konzultace, cestovní granty).

M. Brejcha – Celgene, Gilead, Novartis (honoráře za přednáškovou činnost, cestovní granty).

R. Urbanová – Roche (honoráře za přednáškovou činnost, cestovní granty).

M. Šimkovič – AbbVie, Gilead, Janssen-Cilag, Roche (honoráře za přednáškovou činnost a konzultace, cestovní granty).

D. Lysák – AbbVie, Gilead, Janssen-Cilag, Roche (honoráře za přednáškovou činnost a konzultace, cestovní granty).

T. Papajík – AbbVie, Gilead, Janssen-Cilag, Novartis, Roche (honoráře za přednáškovou činnost a konzultace, cestovní granty).

M. Doubek – AstraZeneca, AbbVie, Angelini, AOP Orphan, Gilead, Janssen-Cilag, Novartis, Roche (honoráře za přednáškovou činnost a konzultace, cestovní granty).

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce byla podpořena grantem PROGRES Q40/08, RVO (00179906, FNHK).

Doručeno do redakce dne 20. 12. 2020.

prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN

Jihlavská 20

625 00 Brno