Symptomatický myeloidný sarkóm uteru v čase diagnózy akútnej myeloblastovej leukémie – kazuistika

Extramedulárna leukemická infiltrácia v podobe myeloidného sarkómu je veľmi zriedkavá, vo väčšine prípadov klinicky nemá a často preto zostáva nediagnostikovaná. Symptomatický myeloidný sarkóm sa môže manifestovať v čase diagnózy a relapsu akútnej myeloblastovej leukémie, ojedinele však s rôznym časovým odstupom predchádza prejavom základného ochorenia v kostnej dreni. Jeho manifestácia v oblasti ženského genitálneho traktu je raritná, najčastejšie popisovaná v ováriách, extrémne zriedkavý je však v cervixe a cavum uteri.

Kľúčové slová:
myeloidný sarkóm, akútna myeloblastová leukémia, ženský genitálny trakt

Úvod

Myeloidný sarkóm (granulocytový sarkóm, chloróm, chloromyelóm, chloromyelosarkóm, granulocytový leukosarkóm, myeloblastóm, myelocytóm, myelosarkóm) je raritná forma extramedulárnej leukemickej infiltrácie; solídny tumor pozostávajúci z nedostatočne diferencovaných buniek myeloidnej línie (1, 2).

Prvýkrát bol popísaný anglickým lekárom A. Burnsom v roku 1811, hoci pojem „chloróm“ sa objavil až v roku 1853 a odvodzuje sa z gréckeho základu slova chloros (zelený). Zelená farba je vďaka vysokému podielu myeloperoxidázy v bunkových lyzozómoch dominantnou farbou tohto tumoru. Avšak v dôsledku skutočnosti, že viac ako 30 % z nich sa prezentuje aj farbou bielou, šedou, či hnedou, zaviedol Rappaport v roku 1967 pojem myeloidný sarkóm (MS).

V súčasnosti sa v prípade akejkoľvek extramedulárnej manifestácie akútnej myeloblastovej leukémie (AML) preferuje označenie MS, s výnimkou dvoch špecifických lokalizácii:

• leukemia cutis – infiltrácia kože leukemickými bunkami
• meningeálna leukémia – infiltrácia meningov/ subarachnoidálneho priestoru leukemickými bunkami (častejšia ako solídny tumor).

Súvislosť medzi MS a akútnou leukémiou bola prvýkrát popísaná v roku 1902 Dockom a Warthinom.

MS sa najčastejšie vyskytuje ako systémová manifestácia klinicky známej AML (3), signalizuje jej relaps po chemoterapii (4), či transplantácii periférnych krvotvorných buniek (PKB) (5), môže však byť aj súčasťou blastovej transformácie chronickej myelocytovej leukémie (CML) (3), či myelodysplastického syndrómu (MDS) alebo myeloproliferatívnej neoplázie (MPN) do AML (6). Zriedka býva iniciálnym prejavom základného ochorenia v čase diagnózy (3, 7–11), kedy sa jeho vývoj pripisuje masívnej proliferácii leukemických buniek a len celkom raritne sa prezentuje ako tumor bez predchádzajúcej evidencie AML (tzv. primárny chloróm) (12–14). MS bez preexistujúcej či konkomitantnej AML, MDS či MPN takmer vždy AML predchádza a je iniciálnou manifestáciou systémového, nie ohraničeného malígneho procesu. Časový medián od diagnózy MS po dôkaz leukemickej infiltrácie kostnej drene varíruje od 5 týždňov do 3 rokov (12, 15). Rovnako sa aj solitárna manifestácia MS po úspešnej liečbe AML považuje za predzvesť systémového relapsu.

Súhrn rizikových faktorov výskytu MS pri akútnej myeloblastovej leukémii:

• AML FAB podtyp M2 (6), M4 (16,17), M5 (16,17),
• cytogenetické abnormality (t(8;21) (6,18), t(16;16), inv (16) (6)),
• expresia T-bunkových povrchových diferenciačných antigénov (napr. CD13, CD14, CD56) na myeloblastoch,
• hyperleukocytóza v čase diagnózy.

Napriek uvedeným rizikovým faktorom je výskyt MS zriedkavou komplikáciou AML.

MS býva často klinicky nemý, prípadne je jeho symptomatológia len málo významná, často nešpecifická, závislá od lokalizácie. Z viscerálnych orgánov postihuje najčastejšie obličky, kde v dokumentovaných prípadoch viedol až k renálnemu zlyhaniu, popísal sa aj v pečeni, slezine, ostatných častiach GIT, lymfatických uzlinách, gingívach, CNS, pľúcach a testes. Zriedkavejšie bol zaznamenaný v koži, močovom mechúre, pankrease, peritoneálnej dutine, pleure, štítnej žľaze, thyme, prsníku či orbite.

Symptomatické postihnutie ženského genitálneho traktu je veľmi zriedkavé (7). Častejšie sú asymptomatické formy, s predominantným postihnutím ovárií (cca 11–36 %). Infiltrácia uteru je raritná (19) a existuje len limitovaný počet kazuistík symptomatického MS postihujúceho cavum (5, 7–11) a cervix uteri (1, 11, 12). Najčastejšími symptómami sú nebolestivé vaginálne alebo postkoitálne krvácanie (81 %), dyspareunia a abdominálna bolesť (13 %) a systémové príznaky (6 %) (2).

V diagnostike MS zohráva najvýznamnejšiu úlohu bioptické vyšetrenie. Keďže morfológia buniek pripomína veľkobunkový lymfóm, z historických údajov je známe, že bioptické obrazy boli často chybne interpretované predovšetkým tam, kde sa MS vyvinul pred manifestáciou AML v kostnej dreni (20). Vývoj nových diagnostických techník, imunohistochémie, monoklonových protilátok a prietokovej cytometrie viedol k zvýšeniu spoľahlivosti a spresneniu diagnostiky MS.

Podľa literárnych údajov sa v minulosti liečba ojedinelých prípadov MS uteru realizovala kombináciou chirurgickej intervencie, chemoterapie a rádioterapie (5, 7–11).

Chorlton (12) a Seo (1) publikovali 2 a 1 prípad MS cervixu uteri, ktoré sa prezentovali vaginálnym krvácaním a tumorom. V počiatočných štádiách týchto prípadov nič nenaznačovalo, že by mohlo ísť o prejav systémovej choroby, avšak leukémia sa potvrdila neskôr v pooperačnom období. Na základe týchto sledovaní bol vyslovený názor o možnosti akcelerácie priebehu ochorenia pri samostatne chirurgickom riešení. Následne aj Imrie (21) publikoval výsledky analýzy skupiny 90 prípadov solitárnych MS, ktoré predchádzali dôkazu AML. Podanie chemoterapie (CHT) v čase diagnózy MS oneskorilo progresiu do AML s mediánom 36 mesiacov oproti 6 mesiacom bez CHT a súviselo s lepším prežívaním. Najlepšie výsledky sa teda dosahujú v prípade, keď sa systémová liečba podá v čase diagnózy MS (6).

Tieto pozorovania poukazujú na to, že napriek zdanlivo lokalizovanej chorobe je MS indikátorom systémovej choroby, ktorá vyžaduje systémovú terapiu (23).

Názory na prognostický význam MS sú rozporuplné. Časť odborníkov sa prikláňa k názoru, že MS je známkou horšej prognózy pre slabšiu odpoveď na liečbu a skrátené prežívanie (24). Iní argumentujú, že MS sa ako biologický marker asociuje s ďalšími negatívnymi prognostickými faktormi a nemá preto nezávislú prognostickú signifikantnosť (17).

Dvojročné prežívanie pacientov s MS je iba 6 % a ani jeden chorý neprežíva dlhšie ako 5 rokov (3). Navyše žiadny pacient s MS, ktorý sa objavil pri relapse AML, neprežíva dlhšie ako 2 roky (3).

Kazuistika

58ročná pacientka bez závažnejšieho predchorobia, bola 26. 9. 2008 odoslaná na Oddelenie urgentnej medicíny Nemocnice Sv. Cyrila a Metoda, Antolská 11, Bratislava, pre 4dňovú menometrorágiu po 3ročnej menopauzálnej pauze, s anamnézou takmer 2 mesiace trvajúcich febrilít, progresívnej slabosti, artralgií, profúzneho nočného potenia a anorexie s úbytkom hmotnosti. Objektívne vyšetrenie nepreukázalo lymfadenopatiu (LAP), abdomen bol bez peritoneálnej iritácie, fyzikálne aj USG vyšetrením bola zistená hepatomegália, lien zväčšený nebol. V hemograme bola leukocytóza (Le 60 x 10⁹/l) s 87,5 % blastov, anémia ľahkého stupňa (Hb 113 g/l), trombocyty v norme (Tr 148 x 10⁹/l), fyziologický koagulogram, biochemické parametre s hyperurikémiou a hraničným kreatinínom, ostatný nález bol v norme. V nátere periférnej krvi 46 % blastov vykazovalo POX pozitivitu. Cytologické vyšetrenie kostnej drene potvrdilo 75% infiltráciu blastami so 45% POX pozitivitou, cytogenetické vyšetrenie kostnej drene bolo pozitívne na dôkaz zvýšenej hodnoty wt1 proliferačného markera (NCN 6,04; fyziologická hodnota v KD je 0,01–0,04), prietokovou cytometriou sa dokázal imunofenotyp blastov CD34, CD33, CD65, CD117 (pozn. marker CD56 nevyšetrený). Na základe uvedených vyšetrení bola stanovená diagnóza AML podtyp M2 (FAB).

U pacientky sme začali cytoredukčnú liečbu hydroxyureou a pre pretrvávajúcu menometrorágiu bez jednoznačného hematologického pandantu sme podali methylergometrín (MEM). Napriek terapii MEM a doplnenej hemostyptickej liečbe krvácanie naďalej pokračovalo. Pre pozitívnu rodinnú anamnézu v zmysle gynekologických malignít, sa suponovala duálna malignita. CT vyšetrenie brucha a malej panvy s kontrastom však nepotvrdilo jednoznačné známky malígneho neoplastického procesu a LAP v malej panve, uterus bol primeranej veľkosti, bez ložiskových zmien. V rámci riešenia hemorágie sa vykonala frakcionovaná kyretáž, ktorou sa z cervixu získalo malé, z cavum uteri hojnejšie množstvo belavého materiálu. V histologickom obraze zaslanej vzorky bola rozsiahla lymfocytárna infiltrácia strómy B-bunkovými agregátmi a výrazná prímes T-lymfocytov, v zhlukoch a pruhoch bola prítomná prímes blastických elementov CD34, CHAE čiastočne a MPO pozit., čo zodpovedalo infiltrácii klinicky známou AML M2 (obr. 1–6). Po cytoredukčnej liečbe dostala pacientka indukčnú chemoterapiu podľa protokolu EORTC AML-12, ktorá navodila 3. 11. 2008 prvú kompletnú hematologickú remisiu (KHR).

 

 

 

 

 

U pacientky sa počas následnej liečby ani pri 2 ďalších relapsoch leukémie už neobjavila gynekologická symptomatológia či relaps MS uteru ani v inej lokalizácii. Pacientka exitovala v 2. relapse AML, 13 mesiacov od stanovenia diagnózy.

Diskusia

Extramedulárna manifestácia AML je častejšia pri hyperleukocytóze v čase diagnózy, monocytových variantoch AML, niektorých cytogenetických abnormalitách a imunofenotypovej pozitivite CD56 (22, 25, 26). Incidencia klinicky manifestných MS komplikujúcich základné ochorenie je menej ako 1 % (2).

Medián vekového výskytu MS ženského genitálneho traktu je 47 rokov (rozsah 26–75 rokov) a u väčšiny pacientiek sa prezentuje vaginálnym krvácaním, niekedy abdominálnou bolesťou alebo nešpecifickými systémovými príznakmi. Nie je známy špecifický morfologický, povrchový marker, cytogenetický či molekulový podtyp AML, ktorý by mal jednoznačnú afinitu k uterinnému tkanivu. Mechanizmus infiltrácie endometria ostáva nevysvetlený a je predmetom ďalšieho výskumu. Sliznica maternice je infiltrovaná CD56 pozitívnymi NK bunkami, ktorých počet sa zvyšuje predovšetkým v čase implantácie oplodneného vajíčka v skorých štádiách gravidity. CD 56 pozitívne NK bunky sú pravdepodobne zapojené do procesu trofoblastovej migrácie a formovania placenty (27). Keďže CD56 predstavuje adhezívnu molekulu, predpokladá sa, že by mohla zohrať aktívnu úlohu v preferenčnom usmernení NK buniek do uterinného tkaniva a zapríčiniť akumuláciu leukemických buniek s CD56 pozitívnym markerom v tejto lokalizácii (16).

Záver

V uvedenej kazuistike prezentujeme vo všeobecnosti zriedkavý MS, ktorý sa vyznačuje ďalšími dvomi raritami; zriedkavou lokalizáciou (cervix a cavum uteri), ako aj málokedy prítomnou klinickou symptomatológiou (vaginálne krvácanie).

Dostupnosť informácií o problematike MS je obmedzená, v literatúre limitovaná na nepočetné kazuistiky a analýzy skupín publikovaných prípadov. Problematika je však očividne multidisciplinárna, závislá na vzájomnej kooperácii viacerých špecialistov. Keďže prognóza základného ochorenia je všeobecne nepriaznivá, stáva sa pre pacientku kruciálnym včasné zahájenie systémovej liečby. Zvažovať MS ženského genitálneho traktu v rámci diferenciálnej diagnostiky, interdisciplinárny prístup, adekvátna a komplexná diagnostika vedúca k skorému zahájeniu liečby, by tak mohla viesť k zlepšeniu prežívania pacientiek s takouto formou MS. Pacientky s abnormálnym uterinným krvácaním a nejednoznačnou endometriálnou biopsiou by mali byť dôsledne vyšetrené, sledované a podrobené ďalšej diferenciálnej diagnostike.

Zoznam použitých skratiek:

AML – akútna myeloblastová leukémia

CD – „cluster of differentiation“, diferenciačný antigén

CNS – centrálny nervový systém

CML – chronická myelocytová leukémia

CT – computer tomography, počítačová tomografia

EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Európska organizácia pre výskum a liečbu rakoviny

FAB – francúzsko-americko-britská klasifikácia AML

GIT – gastro-intestinálny trakt

CHT – chemoterapia

KD – kostná dreň

KHR – kompletná hematologická remisia

LAP – lymfadenopatia

MDS – myelodysplastický syndróm

MEM – methylergometrín

MPO – myeloperoxidáza

MPN – myeloprofileratívna neoplázia

MS – myeloidný sarkóm

NCN – normalizovaný počet kópií

PKB – periférne krvotvorné bunky

POX – peroxidáza

USG – ultrasonografia

MUDr. Michaela Martišová

Klinika hematológie a transfuziológie LFUK, SZU a UNB

Nemocnica sv. Cyrila a Metoda

Antolská 11

851 07 Bratislava

Slovensko

Doručeno do redakce: 19. 4. 2011

Přijato po recenzi: 16. 5. 2011