Sekundární MDS/AML po autologní transplantaci pro lymfom s použitím BEAM jako přípravného režimu: zkušenosti jednoho pracoviště

Autologní transplantace krvetvorných buněk (ASCT) má velký význam v léčbě pacientů s Hodgkinovými lymfomy (HL) a ne-Hodkinovými lymfomy (NHL). Některé studie však dokumentují u dlouhodobě přežívajících pacientů zvýšené riziko sekundárních malignit včetně sekundárního myelodysplastického syndromu a akutní leukemie (sMDS/AML). Retrospektivně jsme hodnotili soubor pacientů s lymfomy, kteří v letech 1998–2005 podstoupili na našem pracovišti ASCT s užitím přípravného režimu BEAM (carmustin, etoposid, cytosinarabinosid, melfalan). Zařazeni byli pacienti, kteří po ASCT dosáhli minimálního šestiměsíčního sledování. Náš soubor je tvořen 112 pacienty (54 mužů, 58 žen) a je zastoupen 32 pacienty s HL a 80 pacienty s NHL. Medián sledování po ASCT byl 41 měsíců (6–99 měsíců), medián intervalu od diagnózy k transplantaci byl 24 měsíců (4–204 měsíců) a medián věku v době transplantace byl 43 let (18–69 let). Postižení dřeně lymfomem v době diagnózy bylo prokázáno u 26 pacientů (23 %). U všech pacientů byl jako předtransplantační režim použit BEAM s následným převodem periferních kmenových buněk. Rozvoj sekundárního MDS/AML jsme prokázali u 3 pacientů (2,5 %) s mediánem intervalu od transplantace k diagnóze sMDS/AML 24 měsíců (14–61 měsíců). Medián věku těchto nemocných v době transplantace byl 56 let (53–57 let). U dvou pacientů jsme diagnostikovali MDS typu RCMD (refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií) dle WHO klasifikace. Jeden z těchto pacientů byl po ASCT léčen pro relaps NHL radioimunoterapií, která se tak zřejmě spolupodílela na rozvoji sMDS. Ve třetím případě došlo u nemocného k rozvoji sekundární AML s vyzráváním dle WHO klasifikace (AML M2 dle FAB klasifikace). V našem souboru pacientů jsme zaznamenali velmi nízkou incidenci rozvoje sMDS/AML po prodělané ASCT pro lymfom s použitím přípravného režimu BEAM. Zjištěná hrubá incidence v souboru činí 2,5 % a 5letá kumulativní incidence 3 %.

Klíčová slova:
myelodysplastický syndrom, sekundární akutní leukemie, autologní transplantace periferních kmenových buněk

Úvod

Autologní transplantace periferních kmenových buněk (ASCT) má velký význam v léčbě pacientů s Hodgkinovými a ne-Hodkinovými lymfomy, především u chemo-senzitivních relabujících forem, v některých případech je již součástí první linie léčby. Peritransplantační mortalita je velmi nízká (do 5 %) díky postupnému zkvalitnění podpůrné léčby. Dlouhodobé přežití po ASCT bez přítomnosti onemocnění je kolem 50 % (1). Mezi pozdní komplikace této léčby však patří rozvoj sekundárních malignit včetně sekundárního myelodysplastického syndromu a sekundární leukemie (sMDS/AML) a rozvoj sekundární malignity stojí u těchto pacientů na druhém místě v příčinách úmrtí. Udávaná incidence rozvoje sMDS/AML je v literatuře mezi 2 % až 12 % (1–13). Kumulativní rizika rozvoje sMDS/AML jsou velmi široká, od 1,1 % v 62 měsících do 24,3 % ve 43 měsících dle různých studií (1–17). Tato široká variace je dána velkou heterogenitou daných studií. Výsledky léčby sekundárního myelodysplastického syndromu a sekundární leukemie jsou obecně velmi špatné. Rozvoj sMDS/AML představuje tak pro nemocné často pozdní a zároveň fatální komplikaci po prodělané ASCT.

Zajímala nás incidence rozvoje sMDS/AML u našich pacientů léčených pro HL či NHL s následnou ASCT.

Soubor nemocných a metodika

Od ledna 1998 do prosince 2005 podstoupilo na našem oddělení 121 pacientů (58 mužů a 63 žen) s Hodgkinovým či ne-Hodgkinským lymfomem ASCT. Do výsledného hodnoceného souboru nebylo zařazeno devět pacientů, kteří zemřeli do šesti měsíců od provedení ASCT. Tři z hodnocených pacientů podstoupili ASCT dvakrát. Soubor nemocných byl hodnocen v červnu 2006. Výsledný hodnocený soubor je tedy tvořen 112 pacienty (54 mužů, 58 žen). Dle základní diagnózy bylo zastoupení nemocných následující: 32 pacientů s HL (21 pacientů s HL nodulárně sklerotický, 9 pacientů se smíšeným HL, 2 pacienti s HL chudým na lymfocyty) a 80 pacientů s NHL (31 pacientů s NHL low grade, 46 pacientů s NHL intermediate grade a 3 pacienti s high grade NHL). V době diagnózy se pouze u jednoho pacienta jednalo o stadium I., ve 28 případech o stadium II., ve 29 případech o stadium III., v 54 případech o stadium IV. Ve 26 případech (23 %) byla v době diagnózy NHL přítomna infiltrace kostní dřeně lymfomem. Medián intervalu sledování pacientů po prodělané ACST byl 41 měsíců (rozmezí 6–99 měsíců), medián věku v době transplantace byl 43 let (rozmezí 18–69 let). Naši nemocní byli předtransplantačně léčeni těmito druhy chemoterapií: režim s antracykliny byl použit ve 27 případech, kombinace alkylačního cytostatika s antracykliny ve 101 případech, kombinace alkylačního cytostatika s etoposidem ve 20 případech, kombinace alkylačního cytostatika s fludarabinem ve 4 případech, chemoterapie založena na etoposidu v 58 případech, kombinace alkylačního cytostatika, antracyklinu a etoposidu byla užita v 5 případech a u jednoho nemocného byl podán v monoterapii fludarabin. V 10 případech byl podán jiný druh chemoterapie (např. režim založený na podání metotrexátu či platinový režim). Před provedením ASCT podstoupilo 27 pacientů (24 %) jednu linii léčby, 56 pacientů (50 %) dvě linie léčby a 29 pacientů (26 %) tři linie léčby. Medián linií léčby na jednoho pacienta byl tedy 2 (1–3 linie). V souboru již nebyla zohledněna léčba případného relapsu lymfomu po ASCT. Radioterapii jako součást iniciální léčby lymfomu podstoupilo 51 (46 %) pacientů. U všech našich pacientů při provedení ASCT byl použit jako přípravný předtransplantační režim BEAM ve složení: D-6 carmustin 300 mg/m², D-5 až D-2 cytosinarabinosid 200 mg/m² 2x denně, D-5 až D-2 etoposid 200 mg/m² 2x denně, D-1 melfalan 140 mg/m²s následným převodem periferních kmenových buněk jako štěpu v D0. Medián intervalu od diagnózy k transplantaci byl 24 měsíců (rozmezí 4–204 měsíců). V době transplantace bylo u 26 nemocných dosaženo l. CR (včetně uCR), u 47 nemocných 1. PR, u 6 nemocných 2. CR, u 29 nemocných bylo dosaženo 2. či 3. PR. V 7 případech se jednalo o relabující či refrakterní onemocnění. V době hodnocení výsledků zemřelo 28 pacientů (25 %) ze souboru. Nejčastější příčinou úmrtí, a to ve 23 případech (82 %), byla progrese základního onemocnění. Ve třech případech bylo úmrtí v důsledku septického šoku. V dalších případech došlo k úmrtí v důsledku trombotické trombocytopenické purpury, v důsledku krvácení do CNS (komplikace trombolytické léčby pro masivní embolii) a v posledním případě byl u pacienta příčinou úmrtí rozvoj glioblastomu. Diagnóza sMDS/AML byla stanovena na základě WHO kritérií (přetrvávající cytopenie, cytologický a histologický obraz dysplazie v kostní dřeni, přítomnost cytogenetických změn).

Výsledky

V našem souboru 112 pacientů, kteří podstoupili ASCT pro HL či NHL, jsme prokázali rozvoj sMDS/AML ve třech případech. Zjištěná hrubá incidence činila 2,5 %, 5letá kumulativní incidence je 3 %. Medián intervalu od transplantace k diagnóze sMDS/AML byl 24 měsíců (14–61 měsíců). Základním onemocněním u všech pacientů se stanovenou diagnózou sMDS/AML byl NHL: ve 2 případech NHL low grade a v l případě NHL high grade. Ve dvou případech v době diagnózy NHL se jednalo o stadium IV., v jednom případě o stadium II. Pouze u jednoho pacienta bylo iniciálně prokázáno postižení kostní dřeně lymfomem. Dva z těchto pacientů byli vstupně léčeni alkylačními cytostatiky s antracykliny a jeden nemocný v monoterapii fludarabinem. U dvou pacientů byla užita jedna linie léčby, u jednoho nemocného dvě linie léčby. Jeden pacient po iniciální léčbě s alkylačním a antracyklinovým režimem podstoupil následnou radioterapii. Z těchto výsledků vyplývá, že u žádného pacienta s rozvojem sMDS/AML nebyl iniciálně užit režim s etoposidem. Medián věku těchto nemocných v době transplantace byl o něco vyšší než v celém souboru, a to 56 let (53–57 let). Dva z těchto nemocných byli transplantováni v l. PR a poslední nemocný ve 2. PR. Ve dvou případech jsme diagnostikovali MDS typu RCMD dle WHO klasifikace. V jednom tomto případě byla zjištěna cytogenetická abnormalita delece 20q-. Jeden nemocný se sekundárním MDS po ASCT byl léčen pro relaps NHL radioimunoterapií, která se tak jistě mohla spolupodílet na rozvoji dysplastických změn. Tento pacient zemřel na progresi NHL. Druhý nemocný se sekundárním MDS je v dobrém klinickém stavu s remisí NHL a rovněž sMDS nevyžaduje léčbu. Ve třetím případě došlo k rozvoji sekundární AML s vyzráváním dle WHO klasifikace (typ M2 dle FAB klasifikace) bez přítomnosti cytogenetické abnormality. Tento nemocný zemřel na septický šok při bilaterální pneumonii po konsolidační chemoterapii.

Diskuse

Vysokodávkovaná chemoterapie s následnou ASCT je efektivní léčebnou metodou u vybraných pacientů s lymfoproliferativním onemocněním. S rozvojem ASCT od počátku 90. let začaly být rovněž publikovány první práce, které informovaly o vyšším riziku rozvoje sMDS/AML. V literatuře je publikováno několik velkých studií, které udávají incidenci rozvoje sMDS/AML po ASCT od 2 % do 12 % s mediánem sledování od 4 do 10 let (1–14).

Příčiny rozvoje sMDS/AML jsou jistě komplexní, ale dle závěrů těchto studií je shoda na některých nejzávažnějších rizikových faktorech. Patří k nim vyšší věk v době transplantace (nad 40 let), druh užité primární léčby včetně použití radiační terapie, použitý přípravný režim, typ použitého štěpu a počet transplantací (3, 4). V primární léčbě lymfomů jsou nejčastěji používána alkylační cytostatika, která mohou vést k chromozomálnímu poškození buněk. Bylo potvrzeno, že riziko rozvoje sMDS/AML je závislé na kumulativní dávce (1, 7). Dle řady studií je stejná rizikovost přisuzována i iniciální léčbě obsahující etoposid, avšak studie Metayera z roku 2003 tyto závěry nepotvrdila (8). V rámci iniciální léčby dále může zvýšit riziko rozvoje sMDS/AML užití fludarabinu (9) a v tomto případě je rovněž rozhodující kumulativní dávka užitá u pacienta. O leukemogenním potenciálu radioterapie není jistě sporu. Proto je zajímavé, že dosud pouze v jedné studii (5) bylo potvrzeno, že radioterapie na oblast pánve, která je součástí iniciální léčby, je významným rizikovým faktorem rozvoje sMDS/AML.

Na celou řadu rizikových faktorů není vyhraněný názor a závěry z různých studií jsou kontroverzní. Patří k nim například otázka histologického subtypu NHL či HL. Ve dvou studiích (4, 9) byla prokázána korelace mezi histologickým subtypem NHL a rizikovostí sMDS/AML. Častější rozvoj sMDS/AML byl v těchto studiích prokázán u nemocných s indolentními typy lymfomů. Vysvětlením je skutečnost, že tito nemocní častěji relabovali a byli tedy před ASCT léčeni více cykly chemoterapie než pacienti s agresivními typy lymfomů, kteří byli rychleji směřováni k provedení ASCT. Naopak v jiné studii (6) byla častější frekvence výskytu sMDS/AML u nemocných s HL oproti nemocným s NHL. Postižení kostní dřeně lymfomem je dalším z faktorů, u kterého je nejednotnost v názoru o jeho vztahu k sMDS/AML. Za rizikový jej například prokázala studie Micallefa z roku 2000 (9). Dle studie Milligana (4) je významným nezávislým rizikovým faktorem rozvoje sMDS/AML interval mezi diagnózou a transplantací, přičemž za rizikový byl prokázán interval delší než 5 let. Dle některých studií byl dalším rizikovým faktorem i nízký počet destiček v době provedení ASCT (5, 6). Dle třech publikovaných studií bylo zaznamenáno vyšší riziko rozvoje sMDS/AML při užití periferních kmenových buněk jako štěpu. Tato skutečnost je vysvětlována nutností užití stimulačních režimů a následně možným obsahem poškozených „preleukemických“ buněk ve štěpu (10, 12).

Velmi důležitým faktorem možného rizika sekundárního MDS či AML je druh užitého přípravného režimu. V mnoha studiích bylo opakovaně potvrzeno, že užití TBI v přípravném režimu patří k nejzásadnějším rizikovým faktorům rozvoje sMDS/AML (3, 4, 9). Toto se týká především při užití dávek nad 12 Gy. Za ještě více nebezpečnou je považována kombinace TBI s cyklofosfamidem či etoposidem v přípravném režimu. V Dana Farber Institutu (6) porovnávali skupinu pacientů s lymfomy, kteří obdrželi jako přípravný režim CBV (cyklofosfamid, carmustin, etoposid) oproti skupině nemocných s přípravným režimem TBI a cyklofosfamid. V první skupině byla prokázána incidence sMDS/AML 0,6 % a ve druhé skupině byla zjištěna incidence sMDS/AML 7,6 %. Na základě těchto publikovaných studií bylo již od použití TBI v přípravném režimu ASCT upuštěno. Incidence rozvoje sMDS/AML s užitím přípravného režimu BEAM dle studie Pedersena-Bjergaarda byla 4,1 % (7). Incidence rozvoje sMDS/AML u pacientů s lymfoproliferacemi, kteří byli léčeni pouze konvenční chemoterapií eventuálně v kombinaci s radioterapií, byla ve velkých studiích od 1,3 % do 3,1 % (1). Tato incidence je tedy velmi srovnatelná s incidencí rozvoje sMDS/AML po ASCT s užitím BEAM jako přípravného režimu.

V posledních letech byly publikovány výsledky tří randomizovaných studií, které se zabývaly užitím ASCT, která je součástí konsolidační léčby indolentních lymfomů. V roce 2003 byla publikována studie German Low-Grade Lymphoma Study Group, ve které byli pacienti s indolentními lymfomy po indukční léčbě randomizováni do dvou skupin. V první interferonové větvi bylo 5leté riziko rozvoje sekundárních malignit 0 %, oproti druhé větvi s provedením ASCT bylo prokázané riziko rozvoje sekundárních hematologických malignit 3,8 % (15). Vysoké riziko rozvoje sekundárních hematologických malignit, které dosáhlo 18,6 % v 5 letech, bylo zjištěno na základě výsledků studie GOELAMS (16). V této studii byl hodnocen benefit ASCT v první linii léčby versus standardní chemoterapie u pacientů s nově diagnostikovaným folikulárním lymfomem. Naproti tomu v podobně koncipované studii GELA nebyla prokázána zvýšená incidence sekundárních malignit včetně hematologických (17). Z výše uvedeného vyplývá, že rozvoj sekundárních malignit může významně snížit benefit ASCT, proto je nutno vysokodávkovanou chemoterapii s ASCT v první linii léčby u indolentních lymfomů ponechat pouze na určité podskupiny velmi rizikových nemocných. Vždy je nutno možné riziko rozvoje sMDS/AML brát na zřetel i při výběru indukční léčby a přípravného předtransplantačního režimu.

Závěr

V našem hodnoceném souboru 121 pacientů s lymfoproliferativním onemocnění typu HL či NHL, kteří podstoupili na našem pracovišti v letech 1998–2005 ASCT s přípravným režimem BEAM, jsme prokázali ve třech případech rozvoj sMDS/AML. Námi zjištěná hrubá incidence rozvoje sMDS/AML je 2,5 %, 5letá kumulativní incidence 3 %. Přípravný režim BEAM v tomto složení se tedy z hlediska rozvoje sMDS/AML jeví bezpečným režimem. Zjištěná incidence rozvoje sMDS/AML odpovídá riziku rozvoje sMDS/AML po konvenční chemoterapii. U pacientů, u kterých došlo ke vzniku sMDS/AML, jsme zaznamenali pouze vyšší věk v době transplantace oproti celé skupině pacientů. Toto zjištění je v souladu s publikovanými rizikovými faktory rozvoje sMDS/AML. Jistě bude zajímavé tento soubor nemocných dále sledovat a s časovým odstupem opět zhodnotit incidenci rozvoje sMDS/AML a ostatních sekundárních malignit.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.

MUDr. P. Bělohlávková

II. interní klinika OKH FN a LF UK

Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: belohlavkova@fnhk.cz

Došlo do redakce: 18. 12. 2006

Přijato: 10. 1. 2008