Dienogest – spolehlivý progestin s unikátní přidanou hodnotou

Overview

Dienogest, progestin syntetizovaný poprvé v roce 1979 v Jeně v Německu, si zachovává stále významné postavení mezi kontraceptivy. To vyplývá z jeho významných příznivých účinků – progestagenního a antiandrogenního. Další terapeutické využití stejně jako příznivý farmakologický a metabolický profil, zajišťují dienogestu, zvláště v kombinovaných formách, další perspektivu mezi perorálními kontraceptivy.

Klíčová slova:
antikoncepce – dienogest – kombinovaná perorální kontraceptiva – progestiny

Úvod

Od roku 1931, kdy Gedeon Richter spolu s Ludwigem Haberlandtem navrhl užití extraktu steroidních hormonů ke kontrole plodnosti člověka (přípravek Infecundin), až k dnešnímu modernímu hormonálnímu antikoncepčnímu přípravku, uběhlo více než 80 let.

Po nesmělých začátcích následovalo období intenzívních výzkumů s cílem řízení a ovlivnění lidské plodnosti.

Roku 1933 byl identifikován progesteron, v roce 1942 byl progesteron nalezen v rostlině Yama mexická (1 gram stál tehdy 200 USD) a 23. června 1960 byl zaregistrován a uveden na trh k praktickému užití jako antikoncepční přípravek Enovid.

V dalším, asi 50letém období, pokračuje hledání nových substancí vhodných pro přípravu, výrobu a užití anti­koncepčních preparátů.

V tomto hledání se vychází ze základního požadavku lékařů a uživatelek očekávajících, že hormonální antikoncepce bude:

• antikoncepčně spolehlivá
• dobře kontrolující cyklus
• s příznivými a jasně definovanými nekontracepčními výhodami
• s minimálním výskytem nepříznivých vedlejších účinků
• bezpečná
• uživatelsky přijatelná a dostupná

Doposud nedokážeme uměle navodit neplodnost ženy užitím přirozených hormonů při respektování fyziologie lidského reprodukčního cyklu. Přirozené hormony estradiol a progesteron jsou z řady důvodů nevhodné. Proto se na jedné straně vyvíjejí jejich deriváty s estrogenním nebo gestagenním účinkem a na straně druhé nové aplikační formy.

Převažují kombinované preparáty se zastoupením estrogenní a gestagenní složky. Dávka a odlišné farmakologické vlastnosti účinných látek mění biologické vlastnosti přípravků.

Progestiny

Progestiny významně modifikují specifické vlastnosti jednotlivých výrobků. Míra přetrvávající androgenní aktivity je jednou z nejvýznamnějších vlastností odlišující jednotlivé progestiny. Další farmakokinetické a farmakodynamické veličiny dále určují biologické odlišnosti přípravků.

Chemická struktura většiny používaných progestinů je odvozena od cyklopentano-perhydro-fenantrenu s oxo- skupinou na C3 a dvojnou vazbou mezi C4 a C5. Některé gestageny jsou po podání rychle metabolizovány na vlastní účinnou látku (obr. 1).

Na základě chemické struktury, nebo historicky, lze progestiny různě klasifikovat (tab. 1–3 a schéma).

Klasifikaci kombinovaných přípravků (combined oral contraceptives – COC) podle estrogenně/gestagenního poměru se již nepoužívá.

Většina přípravků COC je gestagenně dominantní.

Praktická je klasifikace podle androgenní, antiandrogenní nebo jiné aktivity. Dělí se také podle rizika trombo­filního efektu.

Dienogest

Dienogest (DNG) byl syntetizován v roce 1979 v Jeně v Německu (tehdejším NDR). V roce 1995 byla uvedena na trh poprvé kombinovaná antikoncepční pilulka s die­nogestem jako progestinem.

Pro jeho výjimečné vlastnosti, které vyplývají z unikátní chemické struktury, a výhody se jeho užití rozšířilo dále po světě (obr. 2).

DNG patří k 19-norprogestinům. Kombinuje přednosti derivátů 19-norprogestinů a C21-progestinů. Od ostatních 19-nortestosteronů se odlišuje náhradou 17-α-ethinylové skupiny skupinou 17-α-kyanomethylovou. Má také další dvojnou vazbu v kruhu B.

DNG a léčiva, která ho obsahují, mají řadu výhodných endokrinologických a klinicky vítaných vlastností, výraznějších než u jiných progestinů (tab. 4).

DNG je součástí kombinovaných antikoncepčních přípravků, nebo je využíván samostatně v léčbě endometriózy.

V obou indikacích patří k výborným léčivům. Přináší řadu praktických i klinických výhod.

Přednosti dienogestu

Prakticky jsou nejvýznamnější 2 účinky:

• progestagenní – vysoce selektivní efekt
• antiandrogenní – po CPA je nejúčinnějším antiandrogenem

Klinicky významné vlastnosti jsou

• zanedbatelné afinity k receptorům, a tím chybění účinků:
• androgenního
• estrogenního
• glukokortikoidního a mineralokortikoidního

• řada klinicky důležitých vlastností, částečně shodných s ostatními progestiny (progesteronem a 19-norprogestiny), nebo naopak od nich odlišných:
• DNG je vlastní účinnou látkou, jeho metabolity jsou prakticky neúčinné
• Je plně biologicky dostupný při perorálním podání (v kombinaci s EE je jeho biologická dostupnost 96%)
• Dobře se absorbuje z GIT
• Má krátký biologický poločas v plazmě
• Nemá inhibiční vliv na cytochrom P-450
• Minimálně se v séru kumuluje
• 90 % DNG je nespecificky vázáno na albumin. Ze všech progestinů má nejvyšší volnou frakci v séru – 10 %
• Neváže se na SHBG a CBG
• Má silný antiproliferační účinek

Progestagenní efekt

Je velmi intenzívní a je 4krát silnější než u ostatních progestinů. In vitro má sice slabší afinitu k progesteronovému receptoru, ale jeho vazba je vysoce specifická a selektivní. Navíc se DNG vyznačuje vysokou volnou frakcí v séru. Má mohutnou transformační účinnost na endometrium (graf 1).

Silný progestagenní efekt má vynikající klinické účinky (při samostatném podání, nebo v COC kombinaci), graf 2:

• Zastaví cyklické změny endometria
• Působí atroficky na endometrium (eutopické i ektopické)
• Ovlivňuje množství progesteronových receptorů v endometriálních buňkách
• Na buňky endometria působí antiproliferačně, proapoptoticky a antiangiogenně
• Vykazuje minimální průnikové krvácení
• Zkrátí dobu a oslabí intenzitu menstruace

Antiandrogenní efekt

Je druhým nejvýznamnějším efekt dienogestu. Působí na úrovni androgenních receptorů. Svým působením inhibuje endogenní biosyntézu androgenů podobně jako CPA. Přitom nevytěsňuje androgeny z vazby SHBG a vede k poklesu volných androgenů v séru. Nemá reziduální androgenní aktivitu.

Klinický efekt na projevy hyperandrogenizmu je výrazný a terapeuticky využívaný (graf 3).

Další neantikoncepční přínosy dienogestu

DNG příznivě ovlivňuje, tedy potlačuje výskyt

• seborey
• a závažnost akné – je indikován u lehčích a středně závažných forem akné
• alopecie

a tím pozitivně ovlivňuje fyzickou a psychosociální pohodu pacientek (graf 4).

Dienogest – moderní kontraceptivum

I ostatní charakteristiky DNG splňují požadavky na moderní hormonální přípravek a antikoncepci

• minimální vliv na nárůst tělesné hmotnosti
• metabolicky neutrální
• pozitivní vliv na poměr HDL/LDL
• nezasahuje do metabolizmu sacharidů
• neovlivňuje imunitní systém
• minimální vliv na jaterní metabolizmus
• dobře tolerován
• neprokázán negativní vliv na libido
• riziko hluboké žilní trombózy je srovnatelné s rizikem u ostatních moderních antikoncepčních preparátů

Závěr

Dienogest je sice na trhu již skoro 20 let, a přesto patří přípravky, které ho obsahují, stále do skupiny moderních léků s vynikajícími účinky. Jeho postavení mezi progestiny je unikátní. Potenciál dienogestu není dosud vyčerpán, a tak patří dienogest k výchozím substancím ve výzkumu a vývoji nových léčiv.

Je vysoce účinný v kombinaci s estrogenem v indikacích perorálních kontraceptiv i jako monoterapie v léčbě endometriózy.

Uživatelkami je velmi dobře tolerován a má minimum nežádoucích účinků.

Správně indikovaný přípravek obsahující DNG zaručuje očekávaný účinek, a tím komfort a spokojenost uživatelky.

Spokojená pacientka znamená spokojeného lékaře a spokojený lékař je lékařem úspěšným.

Doručeno do redakce dne 24. 10. 2014

Přijato po recenzi dne 20. 11. 2014

MUDr. Miloslav Maule

maule@bnzlin.cz

Gynekologicko-porodnické oddělení, Krajská nemocnice T. Bati, a.s., Zlín

www.kntb.cz